一种苯菌酮的制备方法技术

本发明专利技术公开一种苯菌酮的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明专利技术方法分别通过重氮化反应、水解反应、醚化反应、选择性氧化、定位氧化、溴代反应、酰氯化反应、溴代反应、甲基化反应、甲氧基化反应及傅‑克酰基化反应制备得到苯菌酮(3′‑溴‑2,3,4,6′‑四甲氧基‑2′,6‑二甲基二苯酮)产物粗品，然后精制得到目标产品苯菌酮。本发明专利技术解决了中间体合成中的瓶颈问题，以较低的原料与生产成本合成苯菌酮产品，得到了纯度与收率较高的苯菌酮。

【技术实现步骤摘要】
一种苯菌酮的制备方法
：本专利技术属于有机合成化学
，具体涉及二苯甲酮类杀菌剂——苯菌酮(3′-溴-2,3,4,6′-四甲氧基-2′,6-二甲基二苯酮)的制备方法。
技术介绍
：苯菌酮是一种重要的二苯甲酮类杀菌剂，主要用于防治麦类和瓜果类等农作物的白粉病及眼点病，也是兼顾预防和治疗的两用杀菌剂，并且作用机制比较特别。它最早是由美国氰胺公司(巴斯夫公司)在1998年开发的，2004年在欧洲登记后，逐渐开始在全球出售，并很快有了可观的经济效益收入。截至目前，除巴斯夫欧洲公司一家在中国获得正式登记外，暂无其他家获得正式登记，且关于苯菌酮的全合成方法报道的相关资料少之又少，并且主要以1999年提出的以三氯氧磷为氯代试剂，五氧化二磷或三氯化铝为傅-克酰基化试剂的反应条件与合成方法；而这类方法后续处理十分复杂，对生态环境保护极为不利。专利EP0897904A1公开了一种苯菌酮的合成方法，以2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯为起始原料，在四氯乙烷为溶剂的条件下与溴素反应，在室温下搅拌60小时；分离得到的黄色油状中间体5-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯与水、甲醇混合溶液在氢氧化钠的碱性条件下，加热回流42小时，水处理后酸化，得到白色晶体5-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸再与3,4,5-三甲氧基甲苯在五氧化二磷为催化剂的条件下，通过傅-克酰基化反应在室温下搅拌16小时后得到苯菌酮粗品，分离纯化得到苯菌酮产品，收率：54％。该实验方法的时间长，收率低，后续处理复杂；且实验中以五氧化二磷作为催化剂，实验中所产生的无机磷，若不经处理好则会造成江水及湖水的“富营养化”的现象，对生态环境保护极为不利，严重时更会危害到人体的健康。专利US5922905A公开了一种苯菌酮的合成方法，以2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯为起始原料，与水、甲醇和氢氧化钠搅拌反应回流后，加水稀释，使用盐酸酸化，抽滤得暗黄色晶体2-甲氧基-6-甲基苯甲酸，再与氯化亚砜加热回流1小时，浓缩得到2-甲氧基-6-甲基苯甲酰氯；将其与3,4,5-三甲氧基甲苯在适等摩尔比的无水三氯化铝，在0℃下的二氯甲烷中搅拌，随后再在室温下反应4小时，在0℃下缓慢加入盐酸与乙酸乙酯体积比为1:1的混合液，有机相浓缩之后的残余物使用甲醇重结晶，真空抽滤，固体使用甲醇：水＝3:1的溶液洗涤3次，干燥后获得白色晶体苯菌酮产品，收率仅为30.3％。该方法在低温下反应的条件比较苛刻，先使2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯水解反应为2-甲氧基-6-甲基苯甲酸酰氯，再与氯化亚砜进行酰氯化反应，傅-克酰基化使用的三氯化铝为催化剂需要使用摩尔数相对比较大，较为浪费，后期含AlCl3的酸性废液处理要面对很大的生态环保压力，且产品的收率也相对较低，难以达到合成得率效益的最大化。专利WO0151440A1公开了一种苯菌酮的合成方法，以3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸为起始原料，与草酰氯在1,2-二氯乙烷中在室温搅拌15分钟，后又升温加热至60℃搅拌30分钟，冷却至室温，再与3,4,5-三甲氧基甲苯和石墨加热回流2.5小时，TLC监测(25％乙酸乙酯：75％正己烷)，冷却至室温抽滤，滤液使用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，真空浓缩得到粗产品，再使用15％乙酸乙酯和85％正庚烷的混合液磨碎处理，即可得到白色固体苯菌酮产品，收率：71.7％。该方法使用石墨催化剂，产品的收率提高不少，但是总收率还是比较低；其在反应时的后处理步骤较多，同时也较为复杂，纯化分离处理比较困难处，而且操作起来不易，比较考验现场操作工人的工艺熟练技术，工业化的应用较难实现。
技术实现思路
：本专利技术针对现有技术存在的上述问题，提供一种苯菌酮的制备方法。本专利技术方法具有低成本、操作简便、绿色环保及方便大批量工业化生产的特点。为实现本专利技术的上述目的，本专利技术一种苯菌酮的合成技术工艺路径及工业化生产方法采用以下技术方案：本专利技术从绿色环保、操作简便、降低生产成本等方面设计了一套完整的苯菌酮技术工艺路径与工业化生产方法。考虑到苯菌酮的结构特殊性，本专利技术将苯菌酮的合成难度分为两类中间体2-甲氧基-6-甲基苯甲酰氯和3,4,5-三甲氧基的合成，之后在催化剂的作用下采用傅克-酰基化方法，进一步反应合成制备苯菌酮。本专利技术提供的一种苯菌酮的制备方法具体步骤如下：(1)重氮化反应：将42wt％的硫酸加入2,3-二甲基苯胺中，温度降至-5～0℃，再向其液面之下逐滴加入预先配好的30wt％的亚硝酸钠溶液，充分搅拌均匀，得到重氮液，重氮液在0～5℃保存，以供后续下一步直接使用。此步骤中需要注意重氮化的安全性，该步骤反应式如下：(2)水解反应：将重氮化反应得到的重氮液加入已升温至沸腾的42wt％的硫酸、甲苯和季铵盐相转移催化剂混合溶液中，进行水解反应，生成的产物酚被转移到有机相后随蒸汽蒸出，同时补加适量的去离子水，始终保持水解液的酸pH值低于3.5，重氮液滴加完毕后，再继续蒸馏1小时。当无油滴蒸出时，则反应结束。收集的蒸馏液除去甲苯即可得到2,3-二甲基苯酚，所述季铵盐相转移催化剂为四丁基溴化铵。回收的混合溶剂可以循环套用。反应式如下：(3)醚化反应：在水解反应得到的2,3-二甲基苯酚中加入15wt％氢氧化钠水溶液，启动搅拌，在温度20℃下，使用加料器在3小时内，向其中滴加硫酸二甲酯，滴加过程中，保持温度在20℃，滴加完毕后，将温度升至50℃，保温搅拌2h，停止搅拌，静置分层，取上层醚层，使用5wt％的氢氧化钠溶液洗涤三次，以除去反应中过量的硫酸二甲酯，得到淡黄色液体产品2,3-二甲基苯甲醚。反应中过程中会有大量的甲基硫酸钠产生，且过量的硫酸二甲酯使用氢氧化钠溶液处理，则会形成Na2SO4·10H2O副产品，可以使用蒸馏法将液体回收利用。反应式如下：(4)选择性氧化：在氮气保护下，将醚化反应所得的2,3-二甲基苯甲醚加入五水合硫酸铜和过硫酸钾的混合液中，再加入乙腈水溶液，所述乙腈水溶液中乙腈与水的体积比为1：1，搅拌均匀，慢慢加热回流。刚开始，混合物溶液的颜色为蓝色；1～2小时后，溶液颜色逐渐变成黄棕色；2～3小时内，溶液颜色不再变化。期间用TLC点板中控(薄层色谱法)或使用GC(气相色谱仪)监测，用氯仿与正己烷的质量比为1:3.5～5的氯仿与正己烷的混合液为展开剂，至化合物完全形成为止，停止搅拌，冷却至室温。用氯仿萃取混合物，萃取有机相为黄棕色，至水相为浅黄色为止。收集有机相，用无水硫酸钠干燥4～6小时。过滤，蒸馏，并用收集器收集氯仿，回收的氯仿可重复使用；得到黄棕色液体产物2-甲氧基-6甲基苯甲醛，该步骤反应式如下：(5)定位氧化：将选择性氧化反应中得到的2-甲氧基-6-甲基苯甲醛和氨基磺酸溶解在体积比为四氢呋喃(THF)：水＝1：2的混合液中搅拌均匀得到混合液A，10分钟后将预先配制的亚氯酸钠(NaClO2)的水溶液B一次加入到上述混合液A中，搅拌均匀，继续搅拌1小时，用TLC点板中控(或使用GC监测)，至化合物最大限度反应完全为止。用乙酸乙酯萃取上述反应混合物，分离出有机相；再用1M本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯菌酮的制备方法，其特征在于该制备方法的具体步骤如下：/n(1)重氮化反应：将42wt％的硫酸加入2,3-二甲基苯胺中，温度降至-5～0℃，再向其液面之下逐滴加入预先配好的30wt％的亚硝酸钠溶液，充分搅拌均匀，即可得到重氮液，该步骤反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种苯菌酮的制备方法，其特征在于该制备方法的具体步骤如下：
(1)重氮化反应：将42wt％的硫酸加入2,3-二甲基苯胺中，温度降至-5～0℃，再向其液面之下逐滴加入预先配好的30wt％的亚硝酸钠溶液，充分搅拌均匀，即可得到重氮液，该步骤反应式如下：



(2)水解反应：将重氮化反应得到的重氮液加入已升温至沸腾的42wt％的硫酸、甲苯和季铵盐相转移催化剂混合溶液中，进行水解反应，生成的产物酚被转移到有机相后随蒸汽蒸出，同时补加适量的去离子水，始终保持水解液的酸pH值低于3.5，重氮液滴加完毕后，再继续蒸馏1小时；当无油滴蒸出时，则反应结束；收集的蒸馏液除去甲苯即可得到2,3-二甲基苯酚，所述季铵盐相转移催化剂为四丁基溴化铵，该步骤反应式如下：



(3)醚化反应：在水解反应得到的2,3-二甲基苯酚中加入15wt％氢氧化钠水溶液，启动搅拌，在温度20℃下，使用加料器在3小时内，向其中滴加硫酸二甲酯，滴加过程中，保持温度在20℃，滴加完毕后，将温度升至50℃，保温搅拌2h，停止搅拌，静置分层，取上层醚层，使用5wt％的氢氧化钠溶液洗涤三次，以除去反应中过量的硫酸二甲酯，得到淡黄色液体产品2,3-二甲基苯甲醚，该步骤反应式如下：



(4)选择性氧化：在氮气保护下，将醚化反应所得的2,3-二甲基苯甲醚加入五水合硫酸铜和过硫酸钾的混合液中，再加入乙腈水溶液，所述乙腈水溶液中乙腈与水的体积比为1：1，搅拌均匀，慢慢加热回流；刚开始，混合物溶液的颜色为蓝色；1～2小时后，溶液颜色逐渐变成黄棕色；2～3小时内，溶液颜色不再变化；用氯仿与正己烷的质量比为1:3.5～5的氯仿与正己烷的混合液为展开剂，反应期间用TLC点板中控或使用GC监测，至化合物完全形成为止，停止搅拌，冷却至室温；用氯仿萃取混合物，萃取有机相为黄棕色，至水相为浅黄色为止；收集有机相，用无水硫酸钠干燥4～6小时，过滤，蒸馏，并用收集器收集氯仿，回收的氯仿能够重复使用；得到黄棕色液体产物2-甲氧基-6甲基苯甲醛，该步骤反应式如下：



(5)定位氧化：将选择性氧化反应中得到的2-甲氧基-6-甲基苯甲醛和氨基磺酸溶解在体积比为四氢呋喃：水＝1：2的混合液中搅拌均匀得到混合液A，10分钟后将预先配制的亚氯酸钠的水溶液B一次加入到上述混合液A中，搅拌均匀，继续搅拌1小时，用TLC点板中控或使用GC监测，至化合物最大限度反应完全为止；用乙酸乙酯萃取上述反应混合物，分离出有机相；再用1M的氢氧化钠水溶液萃取有机相，分离出水层，其中分出的乙酸乙酯经处理后可以重复使用；用6N的盐酸水溶液酸化水层，调节溶液pH值为1～2，再用氯仿萃取水溶液，收集有机相，并用无水硫酸钠干燥4～6小时；过滤，蒸馏，用收集器收集氯仿，回收的氯仿能够重复使用，得到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸，该步骤反应式如下：



(6)溴代反应：将定位氧化得到的2-甲氧基-6-甲基苯甲酸悬浮在氯苯中，在温度为15℃下，在3小时内，使用加料器逐滴滴加溴素至反应混合液中，滴加完毕后，将反应混合物在35℃下搅拌反应2小时，其中未反应的溴素和产生的溴化氢气体用20～30wt％的碱液进行尾气吸收；在温度为77～82℃，压力为200mbar下，减压蒸馏出氯苯和反应中过量的溴素及反应中所产生的溴化氢气体，得到土黄色固体5-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸，该步骤反应式如下：



(7)酰氯化反应：将溴化反应得到的5-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸悬浮在氯苯中，温度控制在45～50℃，加入干燥的二甲基甲酰胺，随后保持温度为45～50℃，在1.5小时内加入氯化亚砜，然后，...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏丹，张千峰，张均，贾爱铨，
申请(专利权)人：安徽工业大学，
类型：发明
国别省市：安徽;34