一种联合抗菌药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种包含小檗碱和抗生素的联合抗菌药物组合物，所述抗生素选自舒巴坦、替加环素、阿米卡星、环丙沙星、美罗培南和四环素中的一种或两种。小檗碱与抗生素的联合用药对抗多重耐药鲍曼不动杆菌效果显著，抑菌指数小于1，二者表现为叠加或协同作用；能够有效的降低抗生素的MIC值；还能够使多重耐药鲍曼不动杆菌对抗生素复敏。本发明专利技术的联合抗菌药物组合物对于耐药菌、特别是多重耐药鲍曼不动杆菌具有显著的抑制作用。

【技术实现步骤摘要】
一种联合抗菌药物组合物及其应用
本专利技术涉及药物组合物领域，具体涉及一种包含小檗碱和抗生素的联合抗菌药物组合物及其应用。
技术介绍
鲍曼不动杆菌是一类革兰氏阴性杆菌，是非运动型、过氧化氢酶阳性、氧化酶阴性和严格需氧的细菌，它被认为是造成医院感染的重要病原菌之一。鲍曼不动杆菌可以引发多种获得性疾病，包括肺炎、皮肤和软组织感染、伤口感染、尿路感染等，其中，死亡率最高的感染是需要采用呼吸机辅助治疗的肺炎，在患有基础疾病或接受过重大外科手术的患者中更为常见，约占40％-70％。在过去的十多年中，鲍曼不动杆菌的抗生素耐药性显著提高，中国细菌耐药监测网细菌耐药性监测系统的报告显示，在2005年至2014年之间，碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌的耐药性从31％增加到66.7％。考虑到鲍曼不动杆菌(Multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii,MDRAb)多重耐药性日益增强的困境以及新型抗生素开发的相对困难等因素，联合用药已经成为一种可以改善治疗效果并可能预防出现新的耐药性的潜在选择。目前临床联合治疗方案主要集中为抗生素与抗生素两两组合，基于感染细菌的耐药谱，可以选择合适的联合用药组合。小檗碱，又称黄连素，是一种淡黄色的异喹啉生物碱，其广泛存在于小檗属植物的根、根状茎和茎皮中。盐酸小檗碱是小檗碱最常见的一种形式，被认为是一种具有多种医学潜力的药物，具有抗菌、抗病毒、止泻、退热和抗炎等作用。在中国，含有小檗碱的中药如黄连被用作治疗胃肠炎、腹痛和腹泻的传统抗菌药物，其使用时间已经超过2000年，积累了大量的临床研究数据，表明小檗碱是一种安全的临床抗菌剂。随着鲍曼不动杆菌耐药性日益剧增，其对传统意义上的治疗抗生素如碳青霉烯类药物产生耐药性，单独用药难以奏效。一些新型抗生素例如替加环素或粘菌素，虽然耐药率相对较低，但治疗成本较高且存在一定副作用。目前临床上多采用联合用药对抗多重耐药鲍曼不动杆菌造成的感染，但有时部分菌株耐药谱相对较广，可供选择的抗生素组合受限。国内虽然有美罗培南和舒巴坦或者法罗培南和他唑巴坦联合用药对抗多重耐药鲍曼不动杆菌的相关专利报道，但二者联用复敏效果不理想，抗生素浓度仍旧处于细菌耐药范围之内。因此，寻找一种合理的抗菌药物组合具有重要的临床意义。
技术实现思路
为改善上述技术问题，本专利技术提供了一种联合抗菌药物组合物，其包含小檗碱与抗生素的组合；其中，所述抗生素选自舒巴坦、替加环素、阿米卡星、环丙沙星、美罗培南和四环素中的一种或两种。根据本专利技术的实施方案，所述小檗碱可以为其盐的形式，例如盐酸小檗碱或硫酸小檗碱。根据本专利技术的实施方案，所述小檗碱和抗生素的重量比可以为(1-4096):1，例如(1-1024):1，如(2-512:1)，示例性为4:1、8:1、16:1、32:1、64:1、128:1、256:1、512:1或4096:1。根据本专利技术的实施方案，所述联合抗菌药物组合物包含以下的组合之一：(1)盐酸小檗碱与舒巴坦的组合，二者的重量比可以为(2-512):1，例如(4-256):1，(8-128):1，示例性地为2:1、4:1、8:1、16:1、32:1、64:1或128:1；(2)盐酸小檗碱与替加环素的组合，二者的重量比可以为(1-4096):1，例如(1-256):1、(2-128):1，(4-64):1，示例性地为8:1、16:1、32:1、64:1或4096:1；(3)盐酸小檗碱与环丙沙星的组合，二者的重量比可以为(1-1024):1，例如为(2-512:1)，示例性为4:1、8:1、16:1、32:1、64:1、128:1、256:1或512:1；(4)盐酸小檗碱与美罗培南的组合，二者的重量比可以为(2-512):1，例如(4-256):1，(8-128):1，示例性地为8:1、16:1、32:1、64:1或128:1；(5)盐酸小檗碱与阿米卡星的组合，二者的重量比可以为(1-256):1，例如为(2-128:1)，示例性为4:1、8:1、16:1、32:1、64:1、128:1或256:1；(6)盐酸小檗碱与四环素的组合，二者的重量比可以为(1-256):1，例如为(2-128:1)，示例性为4:1、8:1、16:1、32:1、64:1、128:1或256:1。优选地，所述联合抗菌药物组合物包含上述(1)-(4)的组合之一。根据本专利技术的实施方案，所述小檗碱在组合物中的重量百分含量可以为5.0％-90.0％，例如为10.0％-85.0％，15.0％-80.0％，20％-75.0％，25％-70％；所述抗生素在组合物中的重量百分含量可以为0.01％-50.0％，例如为0.05％-45.0％，0.1％-40.0％，0.2％-35％，0.3％-30％。根据本专利技术的实施方案，所述联合抗菌药物组合物还可包含药学上可接受的载体、赋形剂或溶剂。根据本专利技术的实施方案，所述联合抗菌药物组合物可通过常规方法制成口服制剂或注射剂，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释制剂、注射液、粉针剂或输液剂等。所述药学上可接受的载体或赋形剂包括但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、矫味剂、pH调节剂、等渗调节剂、抗氧化剂、金属离子螯合剂等。可用于本专利技术的填充剂的实例包括但不限于微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉或糊精，或其中两种或更多种的组合。可用于本专利技术的崩解剂的实例包括但不限于羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或玉米淀粉，或其中两种或更多种的组合。可用于本专利技术的粘合剂的实例包括但不限于羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠，或其中两种或更多种的组合。可用于本专利技术的润湿剂的实例包括但不限于水或乙醇水溶液。可用于本专利技术的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶，或其中两种或更多种的组合。可用于本专利技术的矫味剂的实例包括但不限于蔗糖、甜菊苷或阿司巴甜，或其中两种或更多种的组合。可用于本专利技术的pH调节剂的实例包括但不限于氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸、醋酸盐、甘氨酸或赖氨酸，或其中两种或更多种的组合；根据本专利技术的实施方案，pH调节剂调节pH值在5.5～8.5之间，优选为6.5～7.5。可用于本专利技术的等渗调节剂的实例包括但不限于氯化钠、葡萄糖、甘油、山梨醇、麦芽糖、甘露糖醇或丙二醇，或其中两种或更多种的组合。可用于本专利技术的抗氧剂的实例包括但不限于亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠，或其中两种或更多种的组合。可用于本专利技术的金属螯合剂的实例包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)或乙二胺四乙酸钠盐(EDTA-Na)，特别是乙二胺四乙酸二钠盐。可用于本专利技术的药物上可接受的溶剂为注射用水。本专利技术还提供所述联合抗菌药物组合物用于制备抗菌药物的应用。优选地，所述抗菌药物用于对抗鲍曼不动杆菌尤其是多重耐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种联合抗菌药物组合物，其包含小檗碱和抗生素；/n其中，所述抗生素选自舒巴坦、替加环素、阿米卡星、环丙沙星、美罗培南和四环素中的一种或两种。/n

【技术特征摘要】
1.一种联合抗菌药物组合物，其包含小檗碱和抗生素；
其中，所述抗生素选自舒巴坦、替加环素、阿米卡星、环丙沙星、美罗培南和四环素中的一种或两种。


2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述小檗碱可以为其盐的形式，例如盐酸小檗碱或硫酸小檗碱。


3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述小檗碱和抗生素的重量比可以为(1-4096):1，例如为(1-1024):1、(2-512):1。


4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，其包含以下的组合之一：
根据本发明的实施方案，所述联合抗菌药物组合物包含以下的组合之一：
(1)盐酸小檗碱与舒巴坦的组合，二者的重量比可以为(2-512):1，例如(4-256):1，(8-128):1；
(2)盐酸小檗碱与替加环素的组合，二者的重量比可以为(1-4096):1，例如(1-256):1，(2-128):1，(4-64):1；
(3)盐酸小檗碱与环丙沙星的组合，二者的重量比可以为(1-1024):1，例如为(2-512:1)；
(4)盐酸小檗碱与美罗培南的组合，二者的重量比可以为(2-512):1，例如(4-256):1，(8-128):1；
(5)盐酸小...

【专利技术属性】
技术研发人员：王苹，黄鹤，李晓波，
申请(专利权)人：天津现代创新中药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12