一种阿替美唑的制备方法技术

本发明专利技术提供一种阿替美唑的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：(1)将2‑乙酰基茚酮与卤代乙烷反应，得到2‑乙酰基‑2‑乙基茚酮；(2)将2‑乙酰基‑2‑乙基茚酮与溴反应，得到2‑(2‑溴乙酰基)‑2‑乙基茚酮；(3)将2‑(2‑溴乙酰基)‑2‑乙基茚酮和甲酰胺在氨气氛围下反应，得到4‑(2‑乙基‑2‑茚酮)咪唑；(4)将4‑(2‑乙基‑2‑茚酮)咪唑和水合肼反应，得到所述阿替美唑。本发明专利技术提供的制备方法使用的原料成本低，中间产物性质稳定，杂质少，大大提高了反应总收率和产品纯度，有利于工业放大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种阿替美唑的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种阿替美唑的制备方法。
技术介绍
阿替美唑，化学名：4-(2-乙基-2-茚满)咪唑，商品名：Antisedan，用于翻转由于使用α2肾上腺素受体激动剂美托咪叮而产生的镇静作用。目前该药物主要作为兽药用于动物体。阿替美唑是一种有效的α2肾上腺素受体阻断药，其选择性和竞争性的抑制α2肾上腺素受体。对于阿替美唑用于人类药物的研究也正在进行中。对于阿替美唑用作降糖和降压方面的药物研究目前正处于临床评价研究阶段。有报道称，该药物在治疗哮喘、肥胖、偏头痛，以及由年龄增长引起的记忆力衰退等方面都有一定的疗效。目前盐酸阿替美哇的合成路线主要有以下两条，但这两条路线均存在一定问题：1、以邻苯二溴苄和乙酰丙酮为起始原料合成，然而该路线在经过中间产物2,2-二乙酰基茚满合成2-乙酰基茚满时，中间产物2,2-二乙酰基茚满的后处理极为困难，收率很低；同时该路线需在锂催化剂的存在下与溴反应得到2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚满，而锂催化剂过于活泼，需在绝对无水无氧下进行，且反应存在一定危险。2、以2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿替美唑的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：/n(1)将2-乙酰基茚酮与卤代乙烷反应，得到2-乙酰基-2-乙基茚酮；/n(2)将2-乙酰基-2-乙基茚酮与溴反应，得到2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮；/n(3)将2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮和甲酰胺在氨气氛围下反应，得到4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑；/n(4)将4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑和水合肼反应，得到所述阿替美唑。/n

【技术特征摘要】
1.一种阿替美唑的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将2-乙酰基茚酮与卤代乙烷反应，得到2-乙酰基-2-乙基茚酮；
(2)将2-乙酰基-2-乙基茚酮与溴反应，得到2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮；
(3)将2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮和甲酰胺在氨气氛围下反应，得到4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑；
(4)将4-(2-乙基-2-茚酮)咪唑和水合肼反应，得到所述阿替美唑。


2.根据权利要求1所述的阿替美唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述卤代乙烷包括溴乙烷和碘乙烷，优选为溴乙烷；
优选地，所述2-乙酰基茚酮与卤代乙烷的摩尔比为1:(1-1.2)；
优选地，步骤(1)所述反应在碱催化下进行；
优选地，所述碱与2-乙酰基茚酮的摩尔比为(0.2-1):1；
优选地，所述碱包括乙二胺、三乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种或至少两种的组合，优选为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾。


3.根据权利要求1或2所述的阿替美唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应在溶剂中进行；
优选地，所述溶剂的添加量为所述反应中固体原料总质量的8-12倍；
优选地，所述溶剂包括1,4-二氧六环、甲苯、DMF、DMSO或丙酮中的任意一种或至少两种的组合，优选为1,4-二氧六环；
优选地，步骤(1)中所述反应温度为5-35℃，所述反应时间为5-6h；
优选地，步骤(1)中所述反应在保护性气体下进行；
优选地，所述保护性气体为氮气和/或氩气。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的阿替美唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述2-乙酰基-2-乙基茚酮与溴的摩尔比为1:(0.5-0.6)；
优选地，步骤(2)中所述反应在溶剂中进行；
优选地，所述溶剂的添加量为所述反应中固体原料总质量的8-12倍；
优选地，所述溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的阿替美唑的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-10～5℃，所述反应时间为5-10h。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的阿替美唑的制备方法，其特征在于，步骤(3...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢应波，张华，张庆，张维燕，徐肖冰，罗桂云，曹云，
申请(专利权)人：上海阿达玛斯试剂有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31