肿瘤造影化合物、其制备方法及在肿瘤诊断成像中的应用技术

本发明专利技术涉及肿瘤造影化合物、其制备方法及在肿瘤诊断成像中的应用。本发明专利技术的造影剂含有本文所述的式I化合物和阴离子表面活性剂。使用本发明专利技术的造影剂可实现高对比度、成像结果清晰可辨的近红外实时成像。

Tumor contrast compound, its preparation method and application in tumor diagnostic imaging

【技术实现步骤摘要】
肿瘤造影化合物、其制备方法及在肿瘤诊断成像中的应用
本专利技术涉及肿瘤造影化合物、其制备方法及在肿瘤诊断成像中的应用。
技术介绍
分子影像学是由分子生物学与医学影像学相互融合形成的跨领域交叉学科。分子影像技术与传统的影像学检查相比较具有灵敏度高、可定量等优点。分子影像技术或分子显像技术主要包括磁共振(MR)分子显像、核医学分子显像技术和光学分子显像。其中，光学分子显像技术中的近红外荧光(NearInfraredFluorescence，NIRF)成像技术已经广泛应用于临床的外科手术中，其基本原理为：利用荧光示踪剂在激发后所发出的近红外光标识血管，淋巴结以及肿瘤病灶等部位，辅助临床医生进行外科手术。目前，吲哚菁绿(ICG)作为近红外荧光示踪剂已经广泛应用于临床领域。但是，由于ICG对肿瘤组织没有特异性识别，因此在外科肿瘤切除手术中使用ICG只能通过血管及组织差异性间接标记肿瘤病灶。其成像结果不佳，具体表现为：敏感度不足、肿瘤特异性差、成像时间短。
技术实现思路
本专利技术提供了一种全新的近红外荧光肿瘤标记技术。本专利技术发现，如图39所示，阴离子表面活性剂与荧光小分子共同溶解于水中后，形成稳定的成像试剂(本文也称为造影剂)；阴离子表面活性剂与荧光小分子在溶液中相结合，其结合作用可以产生较强的荧光淬灭作用，造成荧光小分子无法被激发，试剂本身无荧光信号；当该成像试剂接触到肿瘤细胞后，荧光小分子可以识别肿瘤细胞表面的有机阴离子转运蛋白(organicaniontransportingpolypeptides，OATPs)，迅速进入肿瘤细胞内部，而阴离子表面活性剂无法选择性进入肿瘤细胞，因此荧光淬灭作用消失；由此荧光小分子在肿瘤细胞内被激发，发出近红外荧光信号，从而标记肿瘤病灶。利用上述发现，本专利技术可实现高对比度、成像结果清晰可辨的近红外实时成像。因此，本专利技术第一方面提供一种造影剂，其含有下式I所示的化合物和阴离子表面活性剂：式中，X－为阴离子；R1-R8各自独立为H、羟基、卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰基、-NH2、C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-14元杂芳基和任选取代的5-14元杂环基；或者，R1与R2、R2与R3或R3与R4分别与它们所连接的碳原子一起，形成任选取代的3-8元碳环、6-14元芳环、5-14元杂芳环或5-14元杂环，R5与R6、R6与R7或R7与R8分别与它们所连接的碳原子一起，形成任选取代的3-8元碳环、6-14元芳环、5-14元杂芳环或5-14元杂环；R21和R22各自独立为H、卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、-SO3N(Ra)3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰基、-NH2、C1-6烷氧基、任选取代的C3-15环烷基、任选取代的C3-15环烷基C1-6烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的6-14元芳烷基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的5-14元杂芳基C1-6烷基、任选取代的5-14元杂环基和任选取代的5-14元杂环基C1-6烷基；其中，Ra各自独立为H和C1-4烷基；n1和n2各自独立选自0-12的整数，优选选自0-6的整数；和L为键，或为接头基团。在一个或多个实施方案中，L为键，n1和n2为相同的整数，R21和R22为相同的基团。在一个或多个实施方案中，基团-(CH2)n1-L-R22与基团-(CH2)n2-R21不同，且基团-(CH2)n1-L-R22的空间位阻大于-(CH2)n2-R21基团的空间位阻。在一个或多个实施方案中，R1-R8均为氢。在一个或多个实施方案中，L选自*-T1-C(O)-、*-C(O)-T1-、*-S(O)2-T2-和*-T2-S(O)2-，其中，T1选自NH、O、S，T2选自O、NH和S，*表示与-(CH2)n1-连接的位置。在一个或多个实施方案中，基团-(CH2)n1-L-R22与基团-(CH2)n2-R21相同，均为任选被1或2个选自卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、-NH2的取代基取代的C1-6烷基。优选地，基团-(CH2)n1-L-R22与基团-(CH2)n2-R21相同，均为任选被-COOH取代的C1-6烷基。在一个或多个实施方案中，基团-(CH2)n1-L-R22与基团-(CH2)n2-R21不同，且基团-(CH2)n1-L-R22为任选被1或2个选自卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、-NH2的取代基取代的C1-6烷基，优选为任选被-COOH取代的C1-6烷基；基团-(CH2)n2-R21为任选被1或2个选自卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、-NH2的取代基取代的C1-6烷基，优选为任选被-COOH取代的C1-6烷基，且其碳链长度短于基团-(CH2)n1-L-R22的碳链长度。优选地，基团-(CH2)n1-L-R22为任选被-COOH取代的C1-6烷基，基团-(CH2)n2-R21为任选被-COOH取代的C1-6烷基，且基团-(CH2)n2-R21的碳链长度短于基团-(CH2)n1-L-R22的碳链长度。更优选地，基团-(CH2)n1-L-R22为被-COOH取代的C1-6烷基，基团-(CH2)n2-R21为未被取代的C1-6烷基，且基团-(CH2)n2-R21的碳链长度短于基团-(CH2)n1-L-R22的碳链长度。在一个或多个实施方案中，所述式I化合物不包括化合物8。优选地，式I中，R1-R8以及R21和R22中，所述任选取代的C3-10环烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的5-14元杂环基、任选取代的C3-15环烷基、任选取代的C3-15环烷基C1-6烷基、任选取代的6-14元芳烷基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的5-14元杂芳基C1-6烷基、任选取代的5-14元杂环基和任选取代的5-14元杂环基C1-6烷基各自可任选地被1-3个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、羧基、氨基(包括-NH2和-NR’R”)、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代，其中，R’选自C1-4烷基和C1-6烷氧基羰基，R”选自H和C1-4烷基。在一个或多个实施方案中，R22为任选被1或2个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代的C6-14芳基或任选取代的C3-15环烷基C1-6烷基。在一个或多个实施方案中，基团-(CH2)n1-L-R22与基团-(CH2)n2-R21不同；其中，R22为任选被1或2个选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NH2、-NR’R”、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代的C6-14芳基或C3-15环烷基C1-6烷基，其中，R’选自C1-4烷基和C1-6烷氧基羰基；R21为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种造影剂，其含有下式I所示的化合物和阴离子表面活性剂：/n

【技术特征摘要】
1.一种造影剂，其含有下式I所示的化合物和阴离子表面活性剂：



式中，
X－为阴离子；
R1-R8各自独立为H、羟基、卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰基、-NH2、C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的5-14元杂芳基和任选取代的5-14元杂环基；或者，R1与R2、R2与R3或R3与R4分别与它们所连接的碳原子一起，形成任选取代的3-8元碳环、6-14元芳环、5-14元杂芳环或5-14元杂环，R5与R6、R6与R7或R7与R8分别与它们所连接的碳原子一起，形成任选取代的3-8元碳环、6-14元芳环、5-14元杂芳环或5-14元杂环；
R21和R22各自独立为H、卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、-SO3N(Ra)3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰基、-NH2、C1-6烷氧基、任选取代的C3-15环烷基、任选取代的C3-15环烷基C1-6烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的6-14元芳烷基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的5-14元杂芳基C1-6烷基、任选取代的5-14元杂环基和任选取代的5-14元杂环基C1-6烷基；其中，Ra各自独立为H和C1-4烷基；
n1和n2各自独立选自0-12的整数，优选选自0-6的整数；和
L为键，或为接头基团。


2.如权利要求1所述的造影剂，其特征在于，
基团-(CH2)n1-L-R22与基团-(CH2)n2-R21相同，均为任选被1或2个选自卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、-NH2的取代基取代的C1-6烷基，优选均为任选被-COOH取代的C1-6烷基；和/或
R1-R8均为氢。


3.如权利要求1所述的造影剂，其特征在于，
基团-(CH2)n1-L-R22与基团-(CH2)n2-R21不同，且基团-(CH2)n1-L-R22的空间位阻大于-(CH2)n2-R21基团的空间位阻；优选地，R22选自任选取代的C3-15环烷基、任选取代的C3-15环烷基C1-6烷基、任选取代的6-14元芳基、任选取代的6-14元芳烷基、任选取代的5-14元杂芳基、任选取代的5-14元杂芳基C1-6烷基、任选取代的5-14元杂环基和任选取代的5-14元杂环基C1-6烷基，R21为H、卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰基、-NH2或C1-6烷氧基，优选为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰基、-NH2或C1-6烷氧基，更优选为H或C1-6烷基；和/或
R1-R8均为氢；和/或
L选自*-T1-C(O)-、*-C(O)-T1-、*-S(O)2-T2-和*-T2-S(O)2-，其中，T1选自NH、O、S，T2选自O、NH和S，*表示与-(CH2)n1-连接的位置；优选地，L为*-T1-C(O)-或*-C(O)-T1-，T1优选为NH或O。


4.如权利要求1所述的造影剂，其特征在于，
基团-(CH2)n1-L-R22与基团-(CH2)n2-R21不同，且基团-(CH2)n1-L-R22为任选被1或2个选自卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、-NH2的取代基取代的C1-6烷基，优选为任选被-COOH取代的C1-6烷基；基团-(CH2)n2-R21为任选被1或2个选自卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH和-NH2的取代基取代的C1-6烷基，优选为任选被-COOH取代的C1-6烷基，且其碳链长度短于基团-(CH2)n1-L-R22的碳链长度；优选地，基团-(CH2)n1-L-R22为任选被-COOH取代的C1-6烷基，基团-(CH2)n2-R21为任选被-COOH取代的C1-6烷基，且基团-(CH2)n2-R21的碳链长度短于基团-(CH2)n1-L-R22的碳链长度；更优选地，基团-(CH2)n1-L-R22为被-COOH取代的C1-6烷基，基团-(CH2)n2-R21为未被取代的C1-6烷基，且基团-(CH2)n2-R21的碳链长度短于基团-(CH2)n1-L-R22的碳链长度；和
R1-R8均为氢。


5.如权利要求1所述的造影剂，其特征在于，
R1-R8为氢；
L为*-T1-C(O)-或*-C(O)-T1-，其中T1选自NH或O；
n1和n2各自为1-6的整数；
基团-(CH2)n2-R21为C1-6烷基；和
R22为任选被-NR’R”取代的C6-14芳基或C3-15环烷基C1-6烷基，其中，R’选自C1-4烷基和C1-6烷氧基羰基，R”选自H和C1-4烷基。


6.如权利要求1所述的造影剂，其特征在于，所述式I化合物具有下式Ia、Ib或Ic所示的结构：






各式中，n1、n2、L、R21和R22如权利要求1-6中任一项所述；
R9-R20各自独立选自H、卤素、硝基、氰基、-SO3、-COOH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6酰基、-NH2、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C5-14杂芳基和C3-10杂环基；优选地，R9-R20各自独立为H、卤素和C1-6烷基，更优选均为H。


7.如权利要求1所述的造影剂，其特征在于，所述阴离子选自：F-、Cl-、Br-、I-、NO3-、SO42-、PO43-、HPO42-、H2PO4-、CO32-、HCO3-、SO32-、HSO3-、CH3COO-和CH3SO3-。


8.如权利要求1所述的造影剂，其特征在于，所述式I化合物选自以下化合物中的一个或多个：








9.如权利要求1-8中任一项所述的造影剂，其特征在于，
所述阴离子表面活性剂选自羧酸盐、磺酸盐、硫酸酯盐、磷酸酯盐和脂肽类阴离子表面活性剂，优选为磺酸盐类或脂肽类阴离子表面活性剂，更优选为表面活性素、十二烷基磺酸钠和/或十二烷基苯磺酸钠；和/或
所述式I化合物与所述阴离子表面活性剂的摩尔比在1：(20～0.1)的范围内，优选1：(10～0.1)或1：(5～0.2)；和/或
所述造影剂中，所述式I化合物的终浓度在1～100μM的范围内，优选5～50...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：上海库擘生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31