本发明专利技术涉及一种达格列净杂质5‑溴‑2‑氯‑2′‑乙氧基二苯甲酮的制备方法，依次通过氯化、酯化、重排、烷基化反应得到目标产物。本发明专利技术以5‑溴‑2‑氯苯甲酸酯为起始反应物，通过氯化反应和酯化反应得到5‑溴‑2‑氯苯甲酸苯酯，再经Fries重排和烷基化反应得到达格列净杂质Ⅰ，反应条件温和、提高了制备过程的安全性；同时，本发明专利技术的制备方法工艺步骤简单、产物易于纯化，为达格列净有关物质的研究提供了依据。
【技术实现步骤摘要】
一种达格列净杂质的制备方法
本专利技术涉及一种达格列净杂质的制备方法，具体指一种5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮的制备方法，属于医药化工领域。
技术介绍
达格列净(英文名：Dapagliflozin)化学名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(乙氧基苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。达格列净(Dapagliflozin)是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种口服、每日一次的钠依赖性葡萄糖蛋白(SGLT2)抑制剂，于2012年11月14日和2014年1月8日分别获EMA和FDA批准上市，成为继卡格列净之后第2个获FDA批准的SGLT2抑制剂。其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时可以进一步减轻患者的体重。下式为达格列净合成过程中的重要中间体5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮(下式Ⅵ化合物)。在其合成过程中，涉及傅克酰基化反应，不可避免地会发生位置异构，产生副产物5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，即达格列净特定杂质(下式Ⅰ化合物)。授权公告号为CN105061373B的中国专利技术专利《一种达格列净异构体杂质的合成方法》(申请号：CN201510561357.1)披露了一种合成上述化合物Ⅰ的方法，其将5-溴-2-氯苯甲酸转化为酰氯，在三氯化铝(或氯化锌、三氟乙酸酐)存在下与苯乙醚发生傅克酰基化反应生成5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，但该方法只能得到5％的杂质Ⅰ，收率极低。这是因为受傅克酰基化反应固有的特性影响，存在位置异构的副反应，导致该反应不可能定向地合成中间体Ⅵ和Ⅰ。现有合成化合物Ⅰ的方法还可以是将2-氯-5-溴苯甲酸溶解在第一溶剂中，加入酰化试剂，在20～60℃下反应1～8小时，生成酰氯；将甲氧基甲基胺盐酸盐溶解在第二溶剂中，-10～10℃下加入碱，然后滴加溶于第二溶剂的酰氯化合物，保持该温度搅拌反应1～4小时，得到酰胺化合物；将邻溴苯甲醚溶解在第三溶剂中，于-78℃下加入正丁基锂的己烷溶液，然后滴加溶于第三溶剂的酰胺化合物，反应后处理得到达格列净杂质Ⅰ。该反应中需要用到的甲氧基甲基胺盐酸盐和邻溴苯甲醚极不易得到，且操作繁琐、副反应较多。因此，对于目前5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮的制备方法，有待于做进一步的改进。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种能简化操作步骤、缩短反应时间、提高收率的达格列净杂质的制备方法。本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种达格列净杂质Ⅰ的制备方法，其特征在于包括以下步骤：一种达格列净杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将下式化合物Ⅴ加入有机溶剂中，再加入氯化试剂，反应得到下式化合物Ⅳ；(2)在碱催化下，步骤(1)所得化合物Ⅳ与苯酚反应得到下式化合物Ⅲ；(3)将步骤(2)所得化合物Ⅲ置于有机溶剂中，进行Fries重排反应得到化合物Ⅱ；(4)步骤(3)所得化合物Ⅱ与溴乙烷或碘乙烷进行烷基化反应到下式化合物Ⅰ，化合物Ⅰ即为目标产物5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，其中，X为氯或溴。优选地，步骤(1)中氯化反应为：将化合物Ⅴ置于卤代烃或甲苯或苯中，反应温度为30～80℃，反应时间为3～5h。优选地，步骤(1)中的氯化试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷中的一种，且该氯化试剂与化合物Ⅴ的物质的量比为(2～4):1，优选为(1.2～4):1。优选地，在步骤(2)中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种，且碱与化合物Ⅴ的物质的量比为(1～5):1。优选地，在步骤(2)中，所述的苯酚与化合物Ⅴ的物质的量比为(2～5):1。优选地，步骤(3)的重排反应在催化剂存在下进行，所述的催化剂为三氯化铝、氯化锌、三氟乙酸酐中的一种，进一步优选为三氯化铝，重排反应的温度为120～200℃，反应时间为5～7h。优选地，步骤(3)中重排反应的有机溶剂为氯苯、硝基苯、1,1,2,2-四氯乙烷中的一种。优选地，步骤(4)中烷基化反应所用的溴乙烷或碘乙烷与式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.5～3.5):1.0。优选地，步骤(4)中烷基化反应在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的一种中进行。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术以化合物Ⅴ为起始反应物，通过氯化、酯化、重排、烷基化反应得到化合物Ⅰ，避免了使用需要超低温制备的价格昂贵的原料；反应条件温和、提高了制备过程的安全性；同时，本专利技术的制备方法工艺步骤简单、产物易于纯化。附图说明图1为本专利技术实施例1中化合物Ⅰ的HPLC图；图2为本专利技术实施例1中化合物Ⅰ与化合物Ⅵ混合样的HPLC图；图3为本专利技术实施例1中化合物Ⅰ的ESI-MS图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此。实施例1：本实施例达格列净杂质的制备方法包括以下步骤：(1)化合物Ⅲ的制备：在装有温度计和机械搅拌的500mL四口瓶中，加入2-氯-5-溴苯甲酸(化合物Ⅴ)(23.5g,0.1mol,1.0eq)及三氯甲烷(200mL)，然后加入二氯亚砜(21.8mL,0.3mol，3.0eq)，于60℃搅拌反应3小时，反应完毕后浓缩至干得25.5g化合物Ⅳ，直接用于下一步反应；250mL单口瓶中加入苯酚(18.8g,0.2mol,2.0eq)及三氯甲烷(100mL)，搅拌并控制反应温度为-10～10℃，加入三乙胺(28mL,0.2mmol,2.0eq)，缓慢滴加溶解在三氯甲烷(50mL)中的上述化合物Ⅳ(10.20g,40mmoL,1.0eq)溶液，滴加完毕，恢复室温，继续反应3小时；反应液用100mL水洗涤，分液，减压除去溶剂，真空干燥得白色固体28.1g，收率90％，即为化合物Ⅲ；(2)化合物Ⅰ的制备：向250mL反应瓶中加入6g化合物Ⅲ、100mL氯苯、4.0g氯化铝，150℃油浴加热反应5～7h，TLC检测至反应完毕后加入50mL水淬灭反应，加入25mL1moL/L的盐酸搅拌分层,有机层用100mL水洗后再分层，减压旋蒸有机层得油状物(化合物Ⅱ)；向残余物中加入60mLDMF、4.8g碳酸钾、3.4g溴乙烷，室温搅拌反应，TLC检测至反应完毕后向反应瓶中加入200mL水、100mL二氯甲烷，搅拌分层；有机层用100mL水洗后再分层，收集有机层，减压旋干，加入20mL无水乙醇搅拌析晶，抽滤，干燥，得干品3.3g。将上述干品送检，如图1、2所示，目标产物纯度95.8％；质谱检测如图3所示，ESI-MS(m/z)：339[M+H]+，样品分子量338与目标物一致。实施本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种达格列净杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：/n(1)将下式化合物Ⅴ加入有机溶剂中，再加入氯化试剂，反应得到下式化合物Ⅳ；/n
【技术特征摘要】
1.一种达格列净杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将下式化合物Ⅴ加入有机溶剂中，再加入氯化试剂，反应得到下式化合物Ⅳ；
(2)在碱催化下，步骤(1)所得化合物Ⅳ与苯酚反应得到下式化合物Ⅲ；
(3)将步骤(2)所得化合物Ⅲ置于有机溶剂中，进行Fries重排反应得到化合物Ⅱ；
(4)步骤(3)所得化合物Ⅱ与溴乙烷或碘乙烷进行烷基化反应到下式化合物Ⅰ，化合物Ⅰ即为目标产物5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，
其中，X为氯或溴。
2.根据权利要求1所述的达格列净杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中氯化反应的反应温度为30～80℃，反应时间为3～5h。
3.根据权利要求1所述的达格列净杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的氯化试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷中的一种，且该氯化试剂与化合物Ⅴ的物质的量比为(2～4):1。
4.根据权利要求1所述的达格列净异构体杂质的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘雄，阮张寅，黄想亮，周国斌，曹倩，姚成志，
申请(专利权)人：浙江美诺华药物化学有限公司，宁波美诺华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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