一种达格列净杂质的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种达格列净杂质5‑溴‑2‑氯‑2′‑乙氧基二苯甲酮的制备方法，依次通过氯化、酯化、重排、烷基化反应得到目标产物。本发明专利技术以5‑溴‑2‑氯苯甲酸酯为起始反应物，通过氯化反应和酯化反应得到5‑溴‑2‑氯苯甲酸苯酯，再经Fries重排和烷基化反应得到达格列净杂质Ⅰ，反应条件温和、提高了制备过程的安全性；同时，本发明专利技术的制备方法工艺步骤简单、产物易于纯化，为达格列净有关物质的研究提供了依据。

【技术实现步骤摘要】
一种达格列净杂质的制备方法
本专利技术涉及一种达格列净杂质的制备方法，具体指一种5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮的制备方法，属于医药化工领域。
技术介绍
达格列净(英文名：Dapagliflozin)化学名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(乙氧基苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。达格列净(Dapagliflozin)是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种口服、每日一次的钠依赖性葡萄糖蛋白(SGLT2)抑制剂，于2012年11月14日和2014年1月8日分别获EMA和FDA批准上市，成为继卡格列净之后第2个获FDA批准的SGLT2抑制剂。其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时可以进一步减轻患者的体重。下式为达格列净合成过程中的重要中间体5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮(下式Ⅵ化合物)。在其合成过程中，涉及傅克酰基化反应，不可避免地会发生位置异构，产生副产物5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，即达格列净特定杂质(下式Ⅰ化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种达格列净杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：/n(1)将下式化合物Ⅴ加入有机溶剂中，再加入氯化试剂，反应得到下式化合物Ⅳ；/n

【技术特征摘要】
1.一种达格列净杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将下式化合物Ⅴ加入有机溶剂中，再加入氯化试剂，反应得到下式化合物Ⅳ；



(2)在碱催化下，步骤(1)所得化合物Ⅳ与苯酚反应得到下式化合物Ⅲ；



(3)将步骤(2)所得化合物Ⅲ置于有机溶剂中，进行Fries重排反应得到化合物Ⅱ；



(4)步骤(3)所得化合物Ⅱ与溴乙烷或碘乙烷进行烷基化反应到下式化合物Ⅰ，化合物Ⅰ即为目标产物5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，



其中，X为氯或溴。


2.根据权利要求1所述的达格列净杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中氯化反应的反应温度为30～80℃，反应时间为3～5h。


3.根据权利要求1所述的达格列净杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的氯化试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷中的一种，且该氯化试剂与化合物Ⅴ的物质的量比为(2～4):1。


4.根据权利要求1所述的达格列净异构体杂质的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘雄，阮张寅，黄想亮，周国斌，曹倩，姚成志，
申请(专利权)人：浙江美诺华药物化学有限公司，宁波美诺华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33