多聚体双环肽配体制造技术

本发明专利技术涉及多肽的多聚体，所述多肽与分子支架共价结合，使得两个或更多个肽环在与支架的连接点之间彼此相对。本发明专利技术还描述了使用多肽内不同的连接位点通过具有各种长度和刚性的各种化学接头和铰链对多肽进行的多聚化。具体地，本发明专利技术描述了作为CD137的高亲和力结合剂和活化剂的肽的多聚体。本发明专利技术还包括药物缀合物，所述药物缀合物包含与一个或多个效应子基团和/或官能团缀合的所述肽；药物组合物，所述药物组合物包含所述肽配体和所述药物缀合物；以及所述肽配体和所述药物缀合物用于预防、抑制或治疗由CD137介导的疾病或病症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多聚体双环肽配体
本专利技术涉及多肽的多聚体，所述多肽与分子支架共价结合，使得两个或更多个肽环在与所述支架的连接点之间彼此相对(subtended)。本专利技术还描述了使用多肽内不同的连接位点通过具有各种长度和刚性的各种化学接头和铰链对多肽进行的多聚化。具体地，本专利技术描述了作为CD137的高亲和力结合剂和活化剂的多肽的多聚体。本专利技术还包含药物缀合物，所述药物缀合物包括与一个或多个效应子基团和/或官能团缀合的所述肽；药物组合物，所述药物组合物包括所述肽配体和所述药物缀合物；以及所述肽配体和所述药物缀合物用于预防、抑制或治疗由CD137介导的疾病或病症的用途。
技术介绍
蛋白质-蛋白质相互作用是细胞功能的重要调节因子。这些相互作用通常涉及较大表面区域，并且因此使用典型的小分子治疗剂既无法被容易地抑制也无法被容易地模仿。另外，许多重要的受体类别(酪氨酸激酶受体、细胞因子受体、肿瘤坏死因子(TNF)受体、T细胞受体和G蛋白偶联受体)需要受体单体单元在特定方向上低聚化以活化受体信号传导路径。由于具有多价结合潜力的重组蛋白，如单克隆抗体和融合蛋白(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多聚体结合复合物，所述多聚体结合复合物包括至少两个双环肽配体，其中所述肽配体可以是相同的或不同的，所述肽配体中的每个肽配体包括多肽和分子支架，所述多肽包括由至少两个环序列隔开的至少三个反应基团，所述分子支架与所述多肽的所述反应基团形成共价键，使得在所述分子支架上形成至少两个多肽环。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180223 GB 1802931.4;20180409 GB 1805848.7;2018111.一种多聚体结合复合物，所述多聚体结合复合物包括至少两个双环肽配体，其中所述肽配体可以是相同的或不同的，所述肽配体中的每个肽配体包括多肽和分子支架，所述多肽包括由至少两个环序列隔开的至少三个反应基团，所述分子支架与所述多肽的所述反应基团形成共价键，使得在所述分子支架上形成至少两个多肽环。


2.根据权利要求1所述的多聚体结合复合物，其中每个双环肽配体通过间隔基团连接至中心铰链部分。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的多聚体结合复合物，所述多聚体结合复合物包括式(I)的化合物：



其中CHM表示中心铰链部分；
S1表示间隔基团；
双环表示根据权利要求1中所定义的双环肽配体；并且
m表示选自2到10的整数。


4.根据权利要求3所述的多聚体结合复合物，其中m表示4并且CHM是式(A)的基序：




其中“-----”表示与每个S1基团的连接点。


5.根据权利要求3所述的多聚体结合复合物，其中m表示3并且CHM选自式(B)、(C)或(D)的基序：



其中“-----”表示与每个S1基团的连接点。


6.根据权利要求3到5中任一项所述的多聚体结合复合物，其中间隔子(S1)选自间隔子S1A、S1B、S1C、S1D、S1E、S1F、S1G和S1H中的任何一个间隔子：



其中“-----”表示与CHM基团的连接点；并且

表示与双环基团的连接点。


7.根据权利要求6所述的多聚体结合复合物，其中所述间隔子(S1)是S1A。


8.根据权利要求1到7中任一项所述的多聚体结合复合物，其中所述肽配体中的每个肽配体对存在于T细胞或癌细胞上的表位具有特异性。


9.根据权利要求1到8中任一项所述的多聚体结合复合物，其中所述双环肽配体对相同靶标具有特异性。


10.根据权利要求1到9中任一项所述的多聚体结合复合物，其中所述多聚体结合复合物包括至少两个相同的双环肽配体。


11.根据权利要求1到10中任一项所述的多聚体结合复合物，其中所述多聚体结合复合物包括至少两个不同的双环肽配体。


12.根据权利要求1到8中任一项所述的多聚体结合复合物，其中所述双环肽配体对不同的靶标具有特异性。


13.根据权利要求1到12中任一项所述的多聚体结合复合物，其中所述双环肽配体与结合对的一半缀合并且所述结合对的所述另一半将所述双环肽中的每个双环肽与间隔子连接。


14.根据权利要求13所述的多聚体结合复合物，其中所述结合对包括生物素和链霉亲和素。


15.根据权利要求1到14中任一项所述的多聚体结合复合物，其中所述肽配体中的至少一个肽配体对CD137具有特异性，如所述肽配体中的每个肽配体对CD137具有特异性。


16.根据权利要求1到15中任一项所述的多聚体结合复合物，其中所述环序列包括5个或6个氨基酸，如两个环序列均由6个氨基酸组成。


17.根据权利要求15或权利要求16所述的多聚体结合复合物，其中所述肽配体包括选自以下的核心氨基酸序列：
CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(SEQIDNO:23)；
CiIKEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(SEQIDNO:24)；
CiIEKGQYCiiFADPY(Nle)Ciii(SEQIDNO:25)；
CiIEE(D-K)QYCiiFADPY(Nle)Ciii(SEQIDNO:26)；
CiIEEGKYCiiFADPY(Nle)Ciii(SEQIDNO:27)；
CiIEEGQYCiiKADPY(Nle)Ciii(SEQIDNO:28)；
CiIEEGQYCiiFADKY(Nle)Ciii(SEQIDNO:29)；以及
CiIEEGQYCiiFADPYKCiii(SEQIDNO:30)；
其中Ci、Cii和Ciii分别表示第一半胱氨酸残基、第二半胱氨酸残基和第三半胱氨酸残基，并且Nle表示正亮氨酸，或其药学上可接受的盐。


18.根据权利要求17所述的多聚体结合复合物，其中所述肽配体包括N端修饰和C端修饰，并且包括选自以下的氨基酸序列：
A-CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(SEQIDNO:31；在本文被称为单体1和BCY3814)；
Ac-A-CiIEEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-Dap(SEQIDNO:32；在本文被称为单体2和BCY7732)；
Ac-A-CiIKEGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(SEQIDNO:33；在本文被称为单体3和BCY7733)；
Ac-A-CiIEKGQYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(SEQIDNO:34；在本文被称为单体4和BCY7734)；
Ac-A-CiIEE(D-K)QYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(SEQIDNO:35；在本文被称为单体5和BCY7735)；
Ac-A-CiIEEGKYCiiFADPY(Nle)Ciii-A(SEQIDNO:36；在本文被称为单体6和BCY7736)；
Ac-A-CiIEEGQYCiiKADPY(Nle)Ciii-A(SEQIDNO:37；在本文被称为单体7和BCY7737)；
Ac-A-CiIEEGQYCiiFADKY(Nle)Ciii-A(SEQIDNO:38；在本文被称为单体8和BCY7738)；
Ac-A-CiIEEGQYCiiFADPYKCiii-A(SEQIDNO:39；在本文被称为单体9和BCY7739)；
A-CiIEEGQYCiiF[D-A]DPY[Nle]Ciii-A(SEQIDNO:58；在本文被称为单体10和BCY8217)；
Ac-Ci[tBuAla]PK[D-A]PYCiiFADPY[Nle]Ciii-A(SEQIDNO:59；在本文被称为单体11和BCY8919)；
Ac-Ci[tBuAla]PE[D-K]PYCiiFADPY[Nle]Ciii-A(SEQIDNO:60；在本文被称为单体12和BCY8920)；
Ac-A-CiIE[D-K]GQYCiiF[D-A]DPY[Nle]Ciii-A(SEQIDNO:61；在本文被称为单体13和BCY8914)；
Ac-A-CiIE[D-K]GQYCiiF[D-A]DPY[Nle]Ciii-A(SEQIDNO:62；在本文被称为单体14和BCY8915)；以及
[Ac]-[D-A]-[D-Ci][D-I][D-E][D-E]K[D-Q][D-Y][D-Cii][D-F][D-A][D-D][D-P][D-Y][D-Nle][D-Ci...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·陈，R·拉尼，K·麦克唐奈，G·马德，P·帕克，P·乌帕德亚雅，
申请(专利权)人：拜斯科技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB