作为FTO抑制剂的苯基甲酮衍生物制造技术

本文公开了作为FTO抑制剂的苯基甲酮衍生物。本文还公开了一种包含它的药物组合物，以及一种用于通过使用本文公开的化合物抑制FTO来降低食物摄取或食欲，抑制体重增加，促进体重减轻，降低血糖，降低血清LDL、胆固醇、LDL‑c或甘油三酯，或治疗肥胖症或肥胖症相关性疾病(尤其是糖尿病，高血糖症，糖尿病性肾病，高脂血症，冠心病，动脉粥样硬化，高血压，心血管或脑血管疾病，肝、肾或甲状腺疾病)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为FTO抑制剂的苯基甲酮衍生物相关申请的交叉引用本申请要求于2017年12月28日提交的PCT申请号PCT/CN2017/119404的权益，将所述申请的公开内容出于所有目的通过引用特此并入。
本文公开了作为FTO抑制剂的苯基甲酮衍生物。本文还公开了一种包含它的药物组合物，以及一种用于通过使用本文公开的化合物抑制FTO来降低食物摄取或食欲，抑制体重增加，促进体重减轻，降低血糖，降低血清LDL、胆固醇、LDL-c或甘油三酯，或治疗肥胖症或肥胖症相关性疾病(尤其是糖尿病，高血糖症，糖尿病性肾病，高脂血症，冠心病，动脉粥样硬化，高血压，心血管或脑血管疾病，肝、肾或甲状腺疾病)的方法。
技术介绍
肥胖症在全世界是严重的健康问题，并且许多因素导致这种慢性疾病，包括环境因素和遗传因素。对肥胖症患者进行调查的全基因组关联研究揭示，FTO(脂肪量和肥胖症)基因与肥胖症密切相关。FTO在肥胖症中的功能在诸如FTO敲除小鼠、FTO过表达小鼠和FTO-I367F突变小鼠的转基因动物模型中得到了证实。更具体地，FTO整体敲除(global-knockout)和神经元特异性敲除会引起体重减轻，而FTO基因过度表达会导致肥胖症。观察到一个错义突变抑制FTO酶功能并且保护小鼠免受肥胖症。然而，FTO在许多组织中表达，尤其是在控制能量消耗的下丘脑核中表达，这与FTO影响能量稳态的指示一致。FTO蛋白是α-酮戊二酸盐和铁(II)依赖性核酸脱甲基酶。其优选的底物是信使RNA中的N6-meA，其位于终止密码子附近并且影响基因翻译。>US2014/0148383A1已经鉴定了曾经作为用于治疗帕金森氏病的COMT抑制剂的恩他卡朋具有FTO抑制活性。WO2016206573(于2016年12月29日发布)还公开了新型结构类别的FTO抑制剂。
技术实现思路
本文公开了作为FTO抑制剂的式(I)的苯基甲酮衍生物、用于抑制FTO和治疗与过量FTO活性相关的疾病的组合物和方法，所述疾病包括肥胖症和肥胖症相关性疾病。在一个方面，本专利技术提供了一种作为FTO抑制剂的式I的化合物，或一种药物组合物，所述药物组合物被配制并且适合于给予人并且以单位剂量包含所述抑制剂。与托卡朋相比，本文公开的化合物显示出出人意料敏感的结构-活性关系。特别地，本文公开的化合物(其中R5是-NR9R10，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成环)显示出对FTO和COMT两者更好的双重抑制。在第一方面，本文公开了一种式I的化合物或其立体异构体、其氢化物、其前药、或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地是H或-C1-4烷基；R3是选自-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-C(＝O)CF3、-SO2CF3、-SO2CF2、-COOR、和卤素的吸电子基团；R4是选自直接键、-(CR7R8)n-、-O-、-NR7-、-S-的连接基团，其中R7和R8各自独立地是氢、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，并且其中n是1至10的整数；R5是氢、R9、-OR9、或-NR9R10，其中R9和R10各自独立地是-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、C-连接的杂环基、芳基、或C-连接的杂芳基，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、C-连接的杂环基、芳基或C-连接的杂芳基各自独立地任选地被至少一个取代基R11取代，其中任选地，两个相邻的取代基R11与它们所附接的原子一起可以形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子；可替代地，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代；R11和R12可以相同或不同，各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、氧代、-OR13、-SO2R13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13R14、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-NR13SONR14R15、-NR13SO2NR14R15、或-NR13SO2R14；其中R13、R14和R15各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；条件是所述化合物不是(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(对甲苯基)甲酮、(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(吡啶-2-基)甲酮、(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮、或1-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-2-苯基乙酮。在第一方面的一个实施方案中，R1和R2两者都是氢。在第一方面的一个实施方案中，R3是-NO2、-CN、-CF3、或卤素(优选F或Br)。在第一方面的一个实施方案中，R4是直接键。在第一方面的另一个实施方案中，R4是-CH2-。在第一方面的一个实施方案中，R5是环烷基、C-连接的杂环基、芳基、或C-连接的杂芳基，它们各自任选地被至少一个取代基R11取代。优选地，R5是a.选自单环C3-12环烷基、螺C5-12双环烷基、桥接C7-12双环烷基、和桥接C7-12三环烷基的环烷基；b.选自如本文所定义的那些的C-连接的杂环基；c.选自苯基和萘基的芳基；d.选自如本文所定义的那些的C-连接的杂芳基，它们各自任选地被至少一个取代基R11取代。更优选地，R5是单环C3-8环烷基(例如，环己基)、或桥接C7-12三环烷基(例如，金刚烷基)、选自吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)和嘧啶基(嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基)的C-连接的杂芳基、或苯基，它们各自任选地被至少一个取代基R11取代。在一个实施方案中，R11选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NO2、氧代、-OR13，其中R13是氢或-C1-4烷基。在一个实施方案中，R5是任选地被卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NO2、氧代、或-OH取代的苯基，或者2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基。优选地，R5是任选地被甲基、三氟甲基、OH或NO2取代的苯基。在第一方面的另一个实施方案中，R5是-NR9R10，其中R9和R10是如针对式I所定义的。在又另一个实施方案中，R5是-NR9R10，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，所述环包含0、1或2个独立地本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171228 CN PCT/CN2017/1194041.一种式I的化合物



或其立体异构体、其氢化物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地是H或-C1-4烷基；
R3是选自-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-C(＝O)CF3、-SO2CF3、-SO2CF2、-COOR、和卤素的吸电子基团；
R4是选自直接键、-(CR7R8)n-、-O-、-NR7-、-S-的连接基团，其中R7和R8各自独立地是氢、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，并且其中n是1至10的整数；
R5是氢、R9、-OR9、或-NR9R10，其中R9和R10各自独立地是-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、C-连接的杂环基、芳基、或C-连接的杂芳基，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、C-连接的杂环基、芳基或C-连接的杂芳基各自独立地任选地被至少一个取代基R11取代，其中任选地，两个相邻的取代基R11与它们所附接的原子一起可以形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子；
可替代地，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R12取代；
R11和R12可以相同或不同，各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、氧代、-OR13、-SO2R13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13R14、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-NR13SONR14R15、-NR13SO2NR14R15、或-NR13SO2R14；
其中R13、R14和R15各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
条件是所述化合物不是(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(对甲苯基)甲酮、(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(吡啶-2-基)甲酮、(3,4-二羟基-5-硝基苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮、或1-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-2-苯基乙酮。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2两者都是氢。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是-NO2、-CN、-CF3、或卤素。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是直接键或-(CR7R8)n-、-O-、-NR7-、-S-，其中R7和R8各自独立地是氢、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，并且其中n是1至10的整数。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是-CH2-。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R5是环烷基、C-连接的杂环基、芳基、或C-连接的杂芳基，它们各自任选地被至少一个取代基R11取代。


7.根据权利要求6所述的化合物，其中R5是
a)选自单环C3-12环烷基、螺C5-12双环烷基、桥接C7-12双环烷基、和桥接C7-12三环烷基的环烷基；
b)选自如本文所定义的那些的C-连接的杂环基；
c)选自苯基和萘基的芳基；
d)选自如本文所定义的那些的C-连接的杂芳基，
它们各自任选地被至少一个取代基R11取代。


8.根据权利要求7所述的化合物，其中R5是单环C3-8环烷基、或桥接C7-12三环烷基、选自吡啶基和嘧啶基的C-连接的杂芳基、或苯基，它们各自任选地被至少一个取代基R11取代。


9.根据权利要求6-8中任一项所述的化合物，其中R11选自氢、卤素、-C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NO2、氧代、-OR13，其中R13是氢或-C1-4烷基。


10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R5是-NR9R10，其中R9和R10是如针对式I所定义的。


11.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R5是-NR9R10，R9和R10与它们所附接的氮原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，所述环包含0、1或2个独立地选自-NH、-O-、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李伟，张炜，黄牛，
申请(专利权)人：瑞璞鑫苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32