【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】EGFR二聚体干扰物及其用途
技术介绍
EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼作为治疗具有体细胞突变(如L858R或外显子19缺失，即E746-A750缺失)的肺腺癌的单药最为成功，所述体细胞突变赋予对此类药物的敏感性，根据种族和性别的不同，这种肺腺癌会在7-20％的患者中发生(19)。不幸的是，反应很少持续超过一年，因为几乎所有患者都对治疗产生耐药性(20)。第三代不可逆抑制剂奥希替尼(AZD9291)可有效治疗未经治疗的患者以及对第一代或第二代TKI产生耐药性的患者(7)。然而，在用奥希替尼治疗的一年内，大多数患者在EGFR激酶结构域中发生了另一个突变(C797S)，所述结构域是药物结合位点(12、21、22)。尽管已经报道了靶向奥希替尼耐药性EGFR的几种方法(12、13、23)，但截至目前，这些具有C797S突变的患者尚无TKI治疗选择。化疗是唯一的选择。鉴于前述内容，需要以除抑制EGFR酪氨酸激酶活性以外的方式靶向EGFR的癌症治疗剂。还需要一种治疗癌症的治疗剂，该治疗剂在初次使用后不会产生耐药性。...
【技术保护点】
1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20180223 US 62/634,4521.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X为O-C0-6亚烷基、S-C0-6亚烷基或NR3-C0-6亚烷基，并且所述亚烷基任选地被1-3个独立地选自卤基、N(R3)2和OR3的基团取代；
Y为C0-6亚烷基，并且所述亚烷基任选地被1-3个独立地选自卤基、N(R3)2和OR3的基团取代；
A为C6-10芳基或具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，并且所述芳基或杂芳基任选地被1到3个R4取代；
B为C6-10芳基、具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基、3-8元环烷基环或具有1-3个选自O、S和N的环杂原子的3-12元杂环烷基，并且所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1到3个R5取代；
R1和R2各自独立地为C1-6烷基，或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成4-8元环烷基或杂环烷基环，其中所述杂环烷基环具有1个或2个选自O、S和N的环杂原子，并且其中所述环烷基环或杂环烷基环任选地被1-2个R6取代；
每个R3独立地为H或C1-6烷基；
每个R4和R5独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤基或C1-6烷氧基；并且
R6为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、(C＝O)R3、(C＝O)OR3、CON(R3)2、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基或C0-3亚烷基-(具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1到3个R5取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1和R2各自独立地为C1-6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中R1和R2各自为甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成4-8元环烷基或杂环烷基环。
5.根据权利要求4所述的化合物或盐，其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成5元或6元环烷基或杂环烷基环。
6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中R1和R2与其所附接的碳原子一起形成环己基环。
7.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成具有以下结构的杂环烷基环：其中*表示与式I化合物的其余部分的连接点。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物或盐，其中每个R4和R5独立地为C1-6烷基、卤基或C1-6烷氧基。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的化合物或盐，其中R6为C1-6烷基、(C＝O)R3、(C＝O)OR3或CON(R3)2。
10.根据权利要求4到9中任一项所述的化合物或盐，其中R6为C1-6烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中R6为甲基。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物或盐，其中A为C6-10芳基。
13.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中A为苯基。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或盐，其中B为C6-10芳基。
15.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中B为苯基。
16.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或盐，其中B为具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。
17.根据权利要求16所述的化合物或盐，其中B为吡啶基。
18.根据权利要求16所述的化合物或盐，其中B为喹啉基。
19.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或盐，其中B为3-8元环烷基。
20.根据权利要求18所述的化合物或盐，其中B为5元或6元环烷基。
21.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或盐，其中B为具有1-3个选自O、S和N的环杂原子的3-12元杂环烷基。
22.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物或盐，其中A被一个R4取代。
23.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中A具有以下结构：
技术研发人员：穆克什·K·尼亚蒂，西奥多·S·劳伦斯，克里斯托弗·怀特黑德，詹森·克里斯托弗·雷希，布雷南·泰勒·瓦差，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。