组合施用嵌合抗原受体免疫疗法与4-1BB激动剂的方法技术

本公开内容提供了治疗B细胞淋巴瘤或白血病包括弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，包括CD19定向的嵌合抗原受体(CAR)遗传修饰的T细胞免疫疗法与4‑1BB(CD137)激动剂组合。本公开内容的一些方面涉及在输注本文提供的T细胞疗法之后的治疗和监测方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合施用嵌合抗原受体免疫疗法与4-1BB激动剂的方法
本公开内容一般涉及T细胞疗法并且更具体地涉及包含嵌合抗原受体(CAR)的CD19定向的遗传修饰的T细胞免疫疗法和4-1BB(CD137)激动剂的组合疗法。
技术介绍
人类癌症从本质上说是由已经经过遗传或表观遗传转化为异常癌细胞的健康细胞组成。通过这样做，癌细胞开始表达不同于健康细胞表达的蛋白质和其他抗原。这些异常的肿瘤抗原可以被身体的先天免疫系统用来特异性靶向并杀死癌细胞。但是，癌细胞采用各种机制来防止免疫细胞(例如，T淋巴细胞和B淋巴细胞)成功靶向癌细胞。嵌合抗原受体(CAR)包含能够与特定肿瘤抗原相互作用的结合结构域，使得被诱导表达它们的T细胞靶向并杀死表达它们所识别的特定肿瘤抗原的癌细胞。4-1BB(也称为CD137，TNFRSF9等)是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRS)的跨膜蛋白。4-1BB促进增强的细胞增殖、存活和细胞因子产生(Croft，2009，NatRevImmunol9:271-285)。
技术实现思路
如以下详细描述的，本公开内容部分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在有此需要的患者中治疗B细胞淋巴瘤或白血病的方法，其包括施用CD19定向的遗传修饰的T细胞免疫疗法和4-1BB(CD137)激动剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180115 US 62/617,5621.一种在有此需要的患者中治疗B细胞淋巴瘤或白血病的方法，其包括施用CD19定向的遗传修饰的T细胞免疫疗法和4-1BB(CD137)激动剂。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述CD19定向的遗传修饰的T细胞免疫疗法是自体或同种异体免疫疗法。


3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中对T细胞进行离体遗传修饰。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中通过病毒转导、逆转录病毒转导或慢病毒转导对T细胞进行遗传修饰。


5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中对所述CD19定向的遗传修饰的T细胞免疫疗法进行遗传修饰以表达嵌合抗原受体(CAR)，所述CAR包含与CD28和CD3-ζ共刺激结构域连接的抗CD19单链可变片段(scFv)。


6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述CD19定向的遗传修饰的T细胞免疫疗法是axicabtageneciloleucel。


7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述4-1BB(CD137)激动剂是抗原结合分子或其片段。


8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述4-1BB(CD137)激动剂是分离的抗体或其抗原结合部分，包含SEQIDNO：1所示的VH区氨基酸序列的三个CDR和SEQIDNO：3所示的VL区氨基酸序列的三个CDR。


9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述4-1BB(CD137)激动剂是分离的抗体或其抗原结合部分，包含：(a)SEQIDNO：5所示的H-CDR1；(b)SEQIDNO：6所示的H-CDR2；(c)SEQIDNO：7所示的H-CDR3；(d)SEQIDNO：8所示的L-CDR1；(e)SEQIDNO：9所示的L-CDR2；和(f)SEQIDNO：10所示的L-CDR3。


10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述4-1BB(CD137)激动剂是完全人单克隆抗体。


11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述4-1BB(CD137)激动剂包含SEQIDNO：1所示的VH区氨基酸序列和SEQIDNO：3所示的VL区氨基酸序列。


12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述4-1BB(CD137)激动剂包含SEQIDNO：2所示的重链氨基酸序列和SEQIDNO：4所示的轻链氨基酸序列，前提条件是任选地不存在SEQIDNO：2的C末端赖氨酸残基。


13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述4-1BB(CD137)激动剂是utomilumab。


14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤或白血病选自急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、AIDS相关淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、经典霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、滤泡性淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、在HHV8相关多中心Castleman病中出现的大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、淋巴浆细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZL)、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、和巨球蛋白血症、复发性或难治性大B细胞淋巴瘤、未另外指明的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、高级别B细胞淋巴瘤和发生自滤泡性淋巴瘤的DLBCL。


15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤选自复发性或难治性大B细胞淋巴瘤、未另外指明的弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤和发生自滤泡性淋巴瘤的DLBCL。


16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。


17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在二线或更多线全身疗法之后在患者中施用所述CD19定向的遗传修饰的T细胞免疫疗法和所述4-1BB(CD137)激动剂。


18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以每kg体重约1×106至约2×106个CAR阳性活T细胞的剂量，多至约1x108个CAR阳性活T细胞的最大剂量，通过静脉内输注向患者施用所述CD19定向的遗传修饰的T细胞免疫疗法。


19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中仅施用一次所述CD19定向的遗传修饰的T细胞免疫疗法。


20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中多次施用所述CD19定向的遗传修饰的T细胞免疫疗法。


21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过静脉内输注施用所述4-1BB(CD137)激动剂。


22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以约1mg至约200mg的剂量施用所述4-1BB(CD137)激动剂。


23.根据权利要求22所述的方法，其中以约1mg、约10mg、约30mg、约100mg或约200mg的剂量施用所述4-1BB(CD137)激动剂。


24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中同时施用所述CD19定向的遗传修饰的T细胞免疫疗法和所述4-1BB(CD137)激动剂。


25.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中在所述4-1BB(CD137)激动剂之前施用所述CD19定向的遗传修饰的T细胞免疫疗法。


26.根据权利要求25所述的方法，其中在所述CD19定向的遗传修饰的T细胞免疫疗法输注后的那一天施用第一剂量的所述4-1BB(CD137)激动剂。


27.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中在所述4-1BB(CD137)激动剂之...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·Y·戈，A·伍尔夫森，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，凯德药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US