甲基噻唑啉的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种甲基噻唑啉的制备方法，该方法采用一锅法低温酰化酯化氧化技术、有机碱催化手性转换技术、脱硫开环合成技术、溶剂综合循环利用技术、副产回收利用技术综合，其技术成熟、合成过程简单、反应步骤少、原料消耗低，具有原子经济性好，产品质量好、成本低的特点。

Preparation of methylthiazoline

【技术实现步骤摘要】
甲基噻唑啉的制备方法
本专利技术涉及医药中间体制备
，具体是涉及甲基噻唑啉的制备方法。
技术介绍
甲基噻唑啉(1R-[1α,5α,6(R*)]-α-(1-甲基乙烯基)-7-氧-3-对甲苯基-4-氧代-2,6-二氮二环[3,2,0]庚烷-2-烯-6-乙酸二苯甲酯)是合成氧头孢类抗菌素的重要中间体，氧头孢烯类的产品目前只有拉氧头孢和氟氧头孢。拉氧头孢的抗菌性能与第三代头孢菌素相近，抗菌谱与头孢噻肟近似，对多种革兰阴性菌有良好抗菌作用。氟氧头孢的抗菌谱和其他第三代头孢菌素相似，对革兰阳性菌的抗菌作用几乎与拉氧头孢相同，抗菌性能与第四代头孢菌素相近。两者均对β-内酰胺酶有较好的稳定性。我国氧头孢烯类药品的开发至今仍受到技术瓶颈的限制，长期无法生产原料，始终依赖进口。氧头孢烯类抗生素的发展主要受限于氧头孢烯母核(7β-氨基-3-氯甲基-1-氧代-3-头孢-4-羧酸二苯甲酯)的合成，它需要一个重要中间体-甲基噻唑啉：1R-[1α,5α,6(R*)]-α-(1-甲基乙烯基)-7-氧-3-对甲苯基-4-氧代-2,6-二氮二环[3,2,0]庚烷-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.甲基噻唑啉的制备方法，包括：/na、配置混合酸溶液：在混酸釜中加入乙酸，开启搅拌且保持温度20-25摄氏度，滴加浓硫酸，在1小时内将双氧水滴入，搅拌2小时形成混酸；将配好的混酸冷至0-5摄氏度并压入混酸计量槽中，备用；乙酸与硫酸重量比10-12:1；乙酸与双氧水重量比1:1；双氧水浓度为50％；/nb、配置碱液：在配碱釜中加入水，开启搅拌，加入小苏打、亚硫酸钠，搅拌溶解，混合均匀备用；小苏打与亚硫酸钠重量比1:1；碱液浓度10％；/nc、酰化：在酯化氧化釜中加入水，开启搅拌，加入6-氨基青霉烷酸，分批加入小苏打，在10摄氏度-15摄氏度条件下搅拌直至反应液溶清；控制反应釜温度在5-10摄氏...

【技术特征摘要】
1.甲基噻唑啉的制备方法，包括：
a、配置混合酸溶液：在混酸釜中加入乙酸，开启搅拌且保持温度20-25摄氏度，滴加浓硫酸，在1小时内将双氧水滴入，搅拌2小时形成混酸；将配好的混酸冷至0-5摄氏度并压入混酸计量槽中，备用；乙酸与硫酸重量比10-12:1；乙酸与双氧水重量比1:1；双氧水浓度为50％；
b、配置碱液：在配碱釜中加入水，开启搅拌，加入小苏打、亚硫酸钠，搅拌溶解，混合均匀备用；小苏打与亚硫酸钠重量比1:1；碱液浓度10％；
c、酰化：在酯化氧化釜中加入水，开启搅拌，加入6-氨基青霉烷酸，分批加入小苏打，在10摄氏度-15摄氏度条件下搅拌直至反应液溶清；控制反应釜温度在5-10摄氏度，开始滴加对甲基苯甲酰氯得到6-对甲基苯甲酰氨基-青霉烷酸；6-氨基青霉烷酸与对甲基苯甲酰氯摩尔比1:1.04-1.06；6-氨基青霉烷酸水溶液浓度10％；
d、酯化-氧化：在对甲基苯甲酰氯加完后继续加入二氯甲烷，然后加入二苯甲酮腙，搅拌直至完全溶解，将釜内温度降至3摄氏度；滴加步骤c中配好的混合酸，控制好温度在10摄氏度-11摄氏度；二氯甲烷与6-氨基青霉烷酸重量比9:1；6-氨基青霉烷酸与二苯甲酮腙摩尔比1:1.01-1.03；6-氨基青霉烷酸与双氧水摩尔比1:2.2-2.3；
e、分层及中和分层：反应完成静止2小时分层，上层为废水层，下层有机层转入中和分层釜；控制温度为20摄氏度，将配好的碱液加入中和分层釜中，搅拌充分测氧化性至无，pH值5-7；加完碱液，静止1.5-2h分层，上层分出废水，下层有机层转入蒸馏釜中；
f、蒸馏、精馏：蒸馏釜热水浴蒸馏回收步骤d中的二氯甲烷，蒸出的二氯甲烷通过冷凝器冷凝后，流入粗二氯甲烷受槽，打入二氯甲烷精馏塔；精馏回收二氯甲烷，二氯甲烷收集在二氯甲烷受槽中并打回二氯甲烷计量槽中，用于下一批反应；
g、冷却结晶离心：待上一步骤的溶剂蒸馏完毕后，加入甲醇，搅拌打成浆状，然后冷冻降温，控制温度-5-0摄氏度保温2-3小时，再通过密闭离心机离心过滤，离心完成将物料直接转入干燥机中得到产品湿粉，离心母液收集在母液受槽中；6-氨基青霉烷酸与甲醇重量比1:4；
h、干燥：产品湿粉经干燥得产品中间体1干品，待用；
i、精馏回收甲醇：将步骤g中的母液受槽中的离心母液打入甲醇精馏塔，回收甲醇，回收的甲醇通过甲醇受槽收集，打回至甲醇计量槽，用于下一批反应；
j、配置稀硫酸：将水加入配酸釜中，开启搅拌，滴加浓硫酸，搅拌均匀，将稀酸打到稀酸计量槽，备用；稀硫酸浓度4-5％；
k、转构反应：在转构釜中加入二氯甲烷，开启搅拌，中间体1干品加入转构釜中，冷冻降温至-5摄氏度时开始滴加三乙胺，滴完后搅拌约20分钟；滴加三甲基氯硅烷，控制在4小时滴加完毕形成转构反应液，在-5摄氏度～-2摄氏度保温5个小时；6-氨基青霉烷酸与二氯甲烷重量比1:4.5-5；6-氨基青霉烷酸与三乙胺摩尔比1:2.1-2.2；6-氨基青霉烷酸与三甲基氯硅烷摩尔比1:1.3-1.4；
l、分层：待转构反应完全后，向分层釜中加入冷冻二氯甲烷，将转构釜中的从上步转构反应液转入分层釜中；用步骤j中配置好的稀硫酸调pH＝1～2；搅拌10分钟，静止10分钟分层；将上层水相分出转至中和釜，下层有机层转入水洗釜...

【专利技术属性】
技术研发人员：严间浪，陈振华，梁煜，张天波，陈佳慧，刘定华，葛永明，
申请(专利权)人：绍兴众昌化工股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33