苯并噻吩酰胺类化合物及其制备方法和用途技术

本申请涉及苯并噻吩酰胺类化合物及其制备方法和用途，具体地，本申请涉及式(I)所示化合物、其立体异构体、互变异构体、多晶型物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或其溶剂合物或药学上可接受的盐，所述化合物可用于制备治疗细胞增殖性疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
苯并噻吩酰胺类化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药领域，具体涉及苯并噻吩酰胺类化合物及其药物组合物、所述化合物的制备方法和及其在制备治疗与细胞增殖性疾病相关的药物中的用途。
技术介绍
STING(Stimulatorofinterferongene,干扰素基因刺激蛋白)也被称为TMEM173、MPYS、MITA或者ERIS，是免疫反应中重要的信号分子。当STING受到配体(例如源于细菌的环二核苷酸(cyclicdinucleotide,CDN))刺激活化时，会上调IRF3和NF-κB信号通路。具体而言就是活化的STING招募细胞质中的TANK结合激酶(TBK1)，介导TBK1对IRF3的磷酸化，从而导致干扰素和其它细胞因子的生成。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白，具有调节免疫功能、增强疫苗作用、抗病毒、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡等功能(Nature,2008,455,674-678；ScienceSignaling,2012,5,ra20)。此外，STING蛋白还参与肿瘤免疫、自身免疫性炎症、自噬等多种病理和生理过程。STIN本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物、其立体异构体、互变异构体、多晶型物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或其溶剂合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I)的结构，/n

【技术特征摘要】
1.化合物、其立体异构体、互变异构体、多晶型物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或其溶剂合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I)的结构，



其中：
X1和X3各自独立地选自共价键、O、S和N(Ra)；
X2选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基、3-6元亚杂环基、C1-6亚烷基-X4-和C1-6亚烷基-X4-C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-6亚环烷基和3-6元亚杂环基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基和C1-6烷氧基；
X4选自O、S、N(Ra)、C(O)、C(O)-N(Ra)、S(O)、S(O)2、S(O)2-N(Ra)、O-C(O)-N(Ra)、N(Ra)-C(O)-N(Ra)和N(Ra)-S(O)2-N(Ra)；
L1选自共价键和(C(R9)2)p；
L2选自共价键和(C(R10)2)q；
R1和R2各自独立地选自卤素、氰基、-ORa、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-N(Ra)(Rb)、-CO2Ra、-C(O)-N(Ra)(Rb)、-N(Ra)-C(O)-Rb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R3和R4各自独立地选自氢、卤素、氰基、-ORa、-N(Ra)(Rb)、C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基，所述C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基任选地被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；
R5和R6各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、-C1-6烷基-C3-10环烷基和-C1-6烷基-3-10元杂环基，所述C1-6烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基任选地被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-ORa、-N(Ra)(Rb)、-CO2Ra和-S(O)2Ra；
R7和R8各自独立地选自氢、C1-6烷基、-ORa、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和-CO2R11，所述C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被1、2或3个独立选自下列的基团取代：卤素、氰基、羟基、-N(Ra)(Rb)、-CO2Ra、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基，任选地，所述基团C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基进一步地被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：氰基、羟基、-N(Ra)(Rb)、-CO2Ra、C1-6烷氧基和-SO2Ra；
各R9独立地选自氢、卤素、氰基、-ORa、-SRa、-N(Ra)(Rb)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-3-6元杂环基、-C1-6烷基-C6-10芳基、-C1-6烷基-5-10元杂芳基和-C1-6烷基-ORa，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基；或者两个R9与其连接的碳原子共同形成C3-10环烷基或3-10元杂环基；或者任意一个R9和R5连同它们之间的原子共同形成3-10元杂环基；
各R10独立地选自氢、卤素、氰基、-ORa、-SRa、-N(Ra)(Rb)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-6烷基-C3-6环烷基、-C1-6烷基-3-6元杂环基、-C1-6烷基-C6-10芳基、-C1-6烷基-5-10元杂芳基和-C1-6烷基-ORa，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、羟基和C1-6烷氧基；或者两个R10与其连接的碳原子共同形成C3-10环烷基或3-10元杂环基；或者任意一个R10和R6连同它们之间的原子共同形成3-10元杂环基；
R11选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和-C1-6烷基-3-10元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基和3-10元杂环基任选地被1、2、3或4个独立选自下列的取代基取代：氰基、羟基、-N(Ra)(Rb)、-CO2Ra、C1-6烷氧基和-SO2Ra；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-6烷基-C3-10环烷基、-C1-6烷基-3-6元杂环基、-C1-6烷基-C6-10芳基和-C1-6烷基-5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被1、2或3个独立选自羟基和-N(Ra)(Rb)的取代基所取代；
或者Ra、Rb连同其相连的氮原子共同形成3-7元杂环基；
m和n各自独立地选自0、1、2和3；
p和q各自独立地选自1、2和3。


2.权利要求1的化合物、其立体异构体、互变异构体、多晶型物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或其溶剂合物或药学上可接受的盐，
其中，L1选自共价键和(C(R9)2)p；
各R9独立地选自氢、卤素、氰基、-ORa、-SRa、-N(Ra)(Rb)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、-C1-4烷基-3-6元杂环基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-C1-4烷基-5-10元杂芳基和-C1-4烷基-ORa，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；或者两个R9与其连接的碳原子共同形成C3-6环烷基或3-6元杂环基；或者任意一个R9和R5连同它们之间的原子共同形成3-6元杂环基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和C1-4烷氧基，所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和C1-4烷氧基任选地被1个或2个羟基所取代；
或者Ra、Rb连同其相连的氮原子共同形成3-6元杂环基；
p选自1、2和3；
优选地，L1选自共价键和(C(R9)2)p；
各R9独立地选自氢、-ORa、C1-4烷基和C3-6环烷基，所述C1-4烷基和C3-6环烷基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；或者两个R9与其连接的碳原子共同形成C3-6环烷基或3-6元杂环基；或者任意一个R9和R5连同它们之间的原子共同形成3-6元杂环基；
Ra选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和C1-4烷氧基，所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和C1-4烷氧基任选地被1个或2个羟基所取代；
p选自1、2和3；
优选地，L1选自(CH2)p；
p选自1、2和3。


3.权利要求1或2的化合物、其立体异构体、互变异构体、多晶型物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或其溶剂合物或药学上可接受的盐，
其中，L2选自共价键和(C(R10)2)q；
各R10独立地选自氢、卤素、氰基、-ORa、-SRa、-N(Ra)(Rb)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、-C1-4烷基-3-6元杂环基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-C1-4烷基-5-10元杂芳基和-C1-4烷基-ORa，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；或者两个R10与其连接的碳原子共同形成C3-6环烷基或3-6元杂环基；或者任意一个R10和R6连同它们之间的原子共同形成3-6元杂环基；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和C1-4烷氧基，所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和C1-4烷氧基任选地被1个或2个羟基所取代；
或者Ra、Rb连同其相连的氮原子共同形成3-6元杂环基；
q选自1、2和3；
优选地，L2选自共价键和(C(R10)2)q；
各R10独立地选自氢、-ORa、C1-4烷基和C3-6环烷基，所述C1-4烷基和C3-6环烷基任选地被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；或者两个R9与其连接的碳原子共同形成C3-6环烷基或3-6元杂环基；或者任意一个R10和R6连同它们之间的原子共同形成3-6元杂环基；
Ra选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和C1-4烷氧基，所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和C1-4烷氧基任选地被1个或2个羟基所取代；
q选自1、2和3；
优选地，L2选自(CH2)q；
q选自1、2和3。


4.权利要求1-3任一项的化合物、其立体异构体、互变异构体、多晶型物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或其溶剂合物或药学上可接受的盐，
其中，R7和R8各自独立地选自氢、C1-6烷基、-ORa、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和-CO2R11，所述C1-6烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被1、2或3个独立选自下列的基团取代：卤素、氰基、羟基、-N(Ra)(Rb)、-CO2Ra、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基，任选地，所述基团C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基进一步地被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：氰基、羟基、-N(Ra)(Rb)、-CO2Ra、C1-6烷氧基和-SO2Ra；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基和C1-6烷氧基任选地被1个或2个羟基所取代；
或者Ra、Rb连同其相连的氮原子共同形成3-7元杂环基；
R11选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基和-C1-6烷基-3-10元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘金明，任云，田强，宋宏梅，薛彤彤，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51