一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法，所述方法，步骤如下：步骤1，甲苯、SM01、原苯甲酸三乙酯、乙酸酐、DMAP“一锅法”反应，经抽滤即得高纯度中间体INT02；步骤2，INT02、SM02在特定溶剂体系中反应后分离得到中间体INT03；步骤3，INT03、甲醇，KOH反应，得INT04；步骤4，INT04、甲醇，乙磺酸反应，加入甲基叔丁醚，异丙醚，得乙磺酸尼达尼布。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法
本专利技术涉及一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法，属于药物合成领域。
技术介绍
乙磺酸尼达尼布(Nintedanib)是德国勃林格殷格翰公司研发的口服小分子激酶抑制剂，可同时阻断血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)以及成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的信号传导通路。美国FDA和欧盟EMA于2014年批准尼达尼布对于特发性肺纤维化(IPF)的治疗，欧盟EMA于2014年批准尼达尼布联合多西他赛(Docetaxel)在一线化疗之后应用于组织学诊断为腺癌的、局部晚期或转移性或局部复发性NSCLC成年患者。2016年欧洲委员会(EC)和美国食品药品监督管理局(FDA)授予尼达尼布孤儿药资格，用于治疗系统性硬化症(SSc，也被称为硬皮病)及其相关间质性肺病(SSc-ILD)。乙磺酸尼达尼布的合成路线和制备方法有很多报道，查看已公开的合成路线和制备方法，有一个共同的特征，就是对以下三个中间体SM01、SM02及INT02的不同官能团保护，通过不同化学反应、不同反应顺序、不同链本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征为：合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征为：合成路线如下：





2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为：步骤如下：
步骤1：中间体INT02的制备：
室温下加入甲苯、SM01、原苯甲酸三乙酯、乙酸酐、DMAP于反应釜中，机械搅拌，升温，回流反应，反应过程中蒸出部分溶剂，降温，保温搅拌养晶。过滤，用甲苯洗涤滤饼，湿品粉碎，真空干燥，得土灰色固体产品INT02；
步骤2：中间体INT03的制备：
室温下加入INT02、SM02、溶剂于反应釜中，搅拌升温至60-70℃，保温反应，搅拌缓慢降温至25℃，然后再降至0-10℃保温养晶1h，过滤，滤饼用甲基叔丁醚洗涤，固体真空干燥，得黄色固体INT03；
步骤3：中间体INT04的制备：
反应釜中加入INT03、甲醇，搅拌升温至50-55℃。搅拌下滴加KOH/甲醇溶液，滴毕，保温反应，缓慢降温至0-10℃。保温养晶，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，固体真空干燥，得黄色固体INT04；
步骤4：乙磺酸尼达尼布的制备：
室温下在反应釜中加入INT04、甲醇，搅拌升温至50℃，滴入70％乙磺酸溶液，保温反应，冷媒水降温至40℃，滴入甲基叔丁醚，缓慢降至室温，滴加异丙醚，然后降至0-10℃，保温养晶1h，抽滤，滤饼用甲基叔丁醚洗涤，湿品真空干燥，得黄色固体乙磺酸尼达尼布。


3.如权利要求2所述的制备方法，其特征为：其中，步骤1中，SM01、原苯甲酸三乙酯、乙酸酐、甲苯、DMAP的质量比为1∶4-8∶5-10∶8-16∶0.01-0.05，溶剂为甲苯，反应的回流温度为104-110℃，反应的搅拌时间6-10h。


4.如权利要求2所述的制备方法，其特征为：其中，步骤1...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨建国，蔡南平，郭海兵，赵鹏，王宝珠，庄泽阳，万义斌，葛友群，左飞鸿，杨明，孟周钧，
申请(专利权)人：江西国药有限责任公司，上海济煜医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36