本公开提供了在细胞中诱导三重基序包含蛋白16(TRIM16)活性的组合物和方法。这种活性可以表现在癌细胞中的程序性细胞死亡中。该组合物包含含有病原体相关分子模式(PAMP)的核酸分子。PAMP包含分子可以包含含有末端三磷酸酯的5'臂区域，包含至少8个连续尿嘧啶残基的聚尿嘧啶核心，和包含至少8个核酸残基的3'臂区域，其中3'臂区域的最5’端核酸残基不是尿嘧啶并且其中3'臂区域至少30％是尿嘧啶残基。该组合物可以与其他癌症治疗剂组合，或与其他癌症治疗剂组合使用，包括与其他免疫治疗剂组合。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】诱导三重基序包含蛋白16(TRIM16)信号传导的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年2月2日提交的美国临时申请号62/625623的权益，其全部内容通过引用并入本文。关于序列表的声明与本申请相关的序列表以文本格式代替纸质副本提供，并且在此通过引用并入说明书中。包含序列表的文本文件的名称是68142_Seq_final_2019-01-31.txt。文本文件为29KB；创建于2019年1月31日；并经由EFS-Web与说明书的递交一起提交。政府许可权的声明本专利技术是在国立卫生研究院(NIH)授予的拨款号R01AI118916的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。专利技术背景癌症的特征是细胞失去控制细胞周期的能力，导致异常和不受控制的细胞生长。转化的细胞经常失去调节其分裂和生长以及对诱导健康细胞中程序性细胞死亡(PCD)的典型信号作出应答的能力。治疗癌症的传统策略包括手术以去除癌性组织(例如肿瘤)和施用主要影响体内癌细胞的毒性组合物。利用受试者免疫系统的组合物和/或信号传导通路来攻击癌细胞的免疫疗法的发展已经取得了长足的进步。这样的治疗方法包括，例如，施用含有毒性有效载荷的癌症特异性抗体，施用防止癌细胞阻断或阻止宿主针对癌细胞的应答的检查点抑制剂，以及过继性细胞疗法，包括使用改变的免疫细胞以特异性启动并靶向对癌细胞的宿主免疫应答的CART方法。然而，尽管抗癌疗法取得了许多进步，但是仍然存在与毒性副作用、癌细胞的抗性、疾病的复发以及许多治疗的难以负担和不可行有关的问题。因此，仍然需要以最小的异地毒性促进细胞死亡的癌症治疗。此外，为了确保医保的可达性和减少随之而来的费用，仍然需要可以广泛应用于多种类型的癌症并且不需要根据具体情况个性化的治疗。本公开解决了这些和相关需求。专利技术概述提供本概述以简化形式介绍一些概念，这些概念将在下面的详细描述中进一步描述。本概述不旨在标识所要求保护的主题的关键特征，也不旨在用于帮助确定所要求保护的主题的范围。在一方面，本公开提供了诱导细胞中三重基序包含蛋白16(TRIM16)活性的方法。该方法包括使细胞与有效量的含有病原体相关分子模式(PAMP)的核酸分子接触。含有PAMP的核酸分子包含：包含末端三磷酸根的5'臂区域，包含至少8个连续尿嘧啶残基的聚尿嘧啶核心，和包含至少8个核酸残基的3'臂区域。3'臂区域的最5’端核酸残基不是尿嘧啶并且其中3'臂区域至少30％是尿嘧啶残基。在一些实施方案中，聚尿嘧啶核心由8至30个尿嘧啶残基组成。在一些实施方案中，3'臂区域的最5’端核酸残基是胞嘧啶残基或鸟嘌呤残基。在一些实施方案中，3'臂区域至少40％、50％、60％、70％、80％或90％是尿嘧啶残基。在一些实施方案中，3'臂区域包含至少7个连续尿嘧啶残基。在一些实施方案中，5'臂区域还包含位于末端三磷酸根和聚尿嘧啶核心之间的一个或多个核酸残基。在一些实施方案中，5'臂区域由末端三磷酸根组成，并且其中末端三磷酸根直接连接至聚尿嘧啶核心的5'端。在一些实施方案中，末端三磷酸根、5'臂区的一个或多个核酸残基和聚尿嘧啶核心在丙型肝炎病毒中不天然地一起出现。在一些实施方案中，含有PAMP的核酸分子在细胞中诱导视黄酸诱导型基因I(RIG-I)样受体(RLR)与TRIM16的相互作用。在一些实施方案中，RLR与TRIM16的相互作用诱导细胞中的细胞死亡信号传导。在一些实施方案中，RLR是RIG-I。在一些实施方案中，该方法还包括使细胞与干扰素(IFN)接触。在一些实施方案中，该方法还包括使细胞与包含可操作地连接至启动子的编码TRIM16的序列的核酸接触，其中启动子序列能够在细胞中诱导所编码的TRIM16的表达。在一些实施方案中，所编码的TRIM16具有与SEQIDNO：1所示的氨基酸序列至少90％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，TRIM16活性包括诱导程序性细胞死亡。在一些实施方案中，细胞是癌细胞。在一些实施方案中，癌细胞是实体瘤癌细胞。在一些实施方案中，癌细胞是选自胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑瘤、骨癌和软组织肉瘤的实体瘤癌细胞。在一些实施方案中，癌细胞是血液学癌细胞。在一些实施方案中，细胞在体外与有效量的含有PAMP的核酸分子接触。在一些实施方案中，在哺乳动物受试者体内使细胞与有效量的含有PAMP的核酸分子接触。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用用于癌症的免疫疗法。在一些实施方案中，免疫疗法包括癌症特异性抗体或其功能片段、免疫检查点抑制剂和过继性细胞疗法，包括CART细胞疗法。在一些实施方案中，受试者是人。在另一方面，本公开提供了在有此需要的受试者中治疗癌症的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的含有病原体相关分子模式(PAMP)的核酸分子。含有PAMP的核酸分子包含：包含末端三磷酸根的5'臂区域，包含至少8个连续尿嘧啶残基的聚尿嘧啶核心，和包含至少8个核酸残基的3'臂区域。3'臂区域的最5’端核酸残基不是尿嘧啶并且其中3'臂区域至少30％是尿嘧啶残基。在一些实施方案中，聚尿嘧啶核心由8至30个尿嘧啶残基组成。在一些实施方案中，3'臂区域的最5’端核酸残基是胞嘧啶残基或鸟嘌呤残基。在一些实施方案中，3'臂区域至少40％，50％，60％，70％，80％或90％是尿嘧啶残基。在一些实施方案中，3'臂区域包含至少7个连续尿嘧啶残基。在一些实施方案中，5'臂区域还包含位于末端三磷酸根和聚尿嘧啶核心之间的一个或多个核酸残基。在一些实施方案中，5'臂区域由末端三磷酸根组成，并且其中末端三磷酸根直接连接至聚尿嘧啶核心的5'端。在一些实施方案中，末端三磷酸根、5'臂区域的一个或多个核酸残基和聚尿嘧啶核心在丙型肝炎病毒中不天然地一起出现。在一些实施方案中，含有PAMP的核酸分子在受试者的癌细胞中诱导视黄酸诱导型基因I(RIG-I)样受体(RLR)与TRIM16的相互作用。在一些实施方案中，RLR与TRIM16的相互作用诱导癌细胞中的细胞死亡信号传导。在一些实施方案中，RLR是RIGI。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用有效量的干扰素(IFN)。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用包含可操作地连接至启动子的编码TRIM16的序列的核酸，其中启动子序列能够在受试者内的癌细胞中诱导所编码的TRIM16的表达。在一些实施方案中，癌症是选自胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑瘤、骨癌和软组织肉瘤的实体瘤癌。在一些实施方案中，癌症是血液学癌症。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用用于癌症的免疫疗法。在一些实施方案中，免疫疗法包括癌症特异性抗体或其功能片段、免疫检查点抑制剂和过继性细胞疗法，包括CART细胞疗法。在一些实施方案中，受试者是人。在另本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.在细胞中诱导三重基序包含蛋白16(TRIM16)活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的含有病原体相关分子模式(PAMP)的核酸分子接触，其中含有PAMP的核酸分子包含：/n包含末端三磷酸根的5'臂区域，/n包含至少8个连续尿嘧啶残基的聚尿嘧啶核心，和/n包含至少8个核酸残基的3'臂区域，其中3'臂区域的最5’端核酸残基不是尿嘧啶并且其中3'臂区域至少30％是尿嘧啶残基。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180202 US 62/625,6231.在细胞中诱导三重基序包含蛋白16(TRIM16)活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的含有病原体相关分子模式(PAMP)的核酸分子接触，其中含有PAMP的核酸分子包含：
包含末端三磷酸根的5'臂区域，
包含至少8个连续尿嘧啶残基的聚尿嘧啶核心，和
包含至少8个核酸残基的3'臂区域，其中3'臂区域的最5’端核酸残基不是尿嘧啶并且其中3'臂区域至少30％是尿嘧啶残基。
2.权利要求1的方法，其中聚尿嘧啶核心由8至30个尿嘧啶残基组成。
3.权利要求1的方法，其中3'臂区的最5’端核酸残基是胞嘧啶残基或鸟嘌呤残基。
4.权利要求1的方法，其中3'臂区至少40％、50％、60％、70％、80％或90％是尿嘧啶残基。
5.权利要求1的方法，其中3'臂区域包含至少7个连续尿嘧啶残基。
6.权利要求1的方法，其中5'臂区域还包含位于末端三磷酸根和聚尿嘧啶核心之间的一个或多个核酸残基。
7.权利要求1的方法，其中5'臂区域由末端三磷酸根组成，并且其中末端三磷酸根直接连接至聚尿嘧啶核心的5'端。
8.权利要求1的方法，其中末端三磷酸根、5'臂区域的一个或多个核酸残基和聚尿嘧啶核心在丙型肝炎病毒中不天然地一起出现。
9.权利要求1的方法，其中含有PAMP的核酸分子在细胞中诱导视黄酸诱导型基因I(RIG-I)样受体(RLR)与TRIM16的相互作用。
10.权利要求9的方法，其中RLR与TRIM16的相互作用诱导细胞中的细胞死亡信号传导。
11.权利要求9的方法，其中RLR是RIG-I。
12.权利要求1的方法，还包括使细胞与干扰素(IFN)接触。
13.权利要求1的方法，还包括使细胞与包含可操作地连接至启动子序列的编码TRIM16的序列的核酸接触，其中启动子序列能够在细胞中诱导所编码的TRIM16的表达。
14.权利要求13的方法，其中所编码的TRIM16具有与SEQIDNO：1所示氨基酸序列有至少90％同一性的氨基酸序列。
15.权利要求1的方法，其中TRIM16活性包括诱导程序性细胞死亡。
16.权利要求1的方法，其中细胞是癌细胞。
17.权利要求16的方法，其中癌细胞是实体瘤癌细胞。
18.权利要求16的方法，其中癌细胞是选自胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑肿瘤、骨癌和软组织肉瘤的实体瘤癌细胞。
19.权利要求16的方法，其中癌细胞是血液学癌细胞。
20.前述权利要求中任一项的方法，其中在体外使细胞与有效量的含有PAMP的核酸分子接触。
21.权利要求1-19中任一项的方法，其中在哺乳动物受试者体内使细胞与有效量的含有PAMP的核酸分子接触。
22.权利要求21的方法，还包括向受试者施用用于癌症的免疫疗法。
23.权利要求22的方法，其中免疫疗法包括癌症特异性抗体或其功能片段、免疫检查点抑制剂和过继性细胞疗法，包括CART细胞疗法。
24.权利要求21的方法，其中受试者是人。
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【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·小盖尔，
申请(专利权)人：华盛顿大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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