一种β-高谷氨酸的制备方法技术

本发明专利技术属于有机化合物的制备领域。本发明专利技术提供了一种β‑高谷氨酸的制备方法。其特征在于以3‑环己烯甲酸为原料，经过Curtius重排，烯烃氧化，脱除保护基三步反应以高收率合成β‑高谷氨酸，使用光学纯的3‑环己烯甲酸可以构型保持得到高收率高光学纯的β‑高谷氨酸。该方法原料易得，反应条件温和，成本低，适合用于β‑高谷氨酸的大量制备。

【技术实现步骤摘要】
一种β-高谷氨酸的制备方法
本专利技术属于有机化合物的制备领域。本专利技术是关于制备β-高谷氨酸的一种方法。
技术介绍
β-高谷氨酸是一种非常重要的非天然β-aminoacids，近年来在新肽药物合成、纳米材料开发中被广泛应用，其合成方法研究也逐渐被重视。目前制备光学纯的β-高谷氨酸主要有以下两种策略：一个是利用光学纯的手性辅助试剂手性诱导合成，如Snieckus报道的光学纯2-tert-butylperhydropyrimidinone诱导法(J.Am.Chem.Soc.1996,118,8727)，Bode开发的D-gulose衍生羟胺诱导法(Chem.Sci.2010,1,637.)，这一策略虽然能够成功的制备包括手性β-高谷氨酸在内的多种β-aminoacids，但是该方法用到的手性诱导试剂不易获取，制备比较繁琐，成本高；另一个策略是以L-谷氨酸为起始原料在低温下与重氮甲烷反应合成重氮酮，再重排得到β-高谷氨酸(Tetrahedron2000,56,9739；J.Org.Chem.1999,64,2176；J.Med.Chem.1990,33,2734.)，该方案因原料易得，成本较低、产品光学纯度高，被普遍采用，但是因为用到非常危险的重氮甲烷，需要低温反应，不适宜放大。因此开发新的方法来简捷高效、成本低廉的制备β-高谷氨酸特别是光学纯的β-高谷氨酸对于多肽药物开发和纳米材料的合成有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于开发一种简捷高效、条件温和，成本低廉的制备β-高谷氨酸的方法。<br>本专利技术的特征在于：以3-环己烯甲酸为原料，经过Curtius重排，烯烃氧化，脱除保护基三步反应以高收率合成β-高谷氨酸，使用光学纯的3-环己烯甲酸可以构型保持得到高收率高光学纯的的β-高谷氨酸，该方法原料易得，反应条件温和，成本低，适合用于β-高谷氨酸的大量制备。本专利技术合成的β-高谷氨酸特征在于：由下式表示本专利技术采用如下技术方案:1)以3-环己烯甲酸(1)为原料，先加入叠氮磷酸二苯酯，经Curtius重排得到异氰酸酯，后加入苄醇或叔丁醇或芴甲醇一锅化反应生成环己烯基氨基甲酸苄酯(2a)或环己烯基氨基甲酸叔丁酯(2b)或环己烯基氨基甲酸芴甲酯(2c)。使用光学纯的1为原料得到相应构型的光学纯中间体2。2)将2用高锰酸钾进行烯烃氧化裂解得到二酸中间体(3)。3)将3脱除保护基Cbz或Boc或Fmoc即可得到β-高谷氨酸(4)。最初使用S型的1为原料得到L-4，使用R型的1为原料得到D-4。具体实施方式(1)外消旋的β-高谷氨酸的制备方法本专利技术中外消旋的β-高谷氨酸的合成采用外消旋的3-环己烯甲酸为原料，利用叠氮磷酸二苯酯合成酰基叠氮，经Curtius重排得到异氰酸酯，后加入苄醇或叔丁醇或芴甲醇一锅化反应生成环己烯基氨基甲酸苄酯或环己烯基氨基甲酸叔丁酯或环己烯基氨基甲酸芴甲酯，然后再用高锰酸钾进行烯烃氧化裂解得到二酸中间体，最后脱除保护基Cbz或Boc或Fmoc即可得到外消旋的β-高谷氨酸。Curtius重排反应所使用的溶剂为甲苯、二甲苯，反应温度为100℃～140℃。(2)光学纯β-高谷氨酸的制备方法本专利技术中采用光学纯的3-环己烯甲酸为原料即可得到光学纯的β-高谷氨酸，使用S型的3-环己烯甲酸为原料得到L-β-高谷氨酸，使用R型的3-环己烯甲酸为原料得到D-β-高谷氨酸。实施案例以下利用实施案例具体的说明本专利技术。但本专利技术不限于实施案例中所示的形态，具体的实施方式可以在本专利技术的具体实施方式说明的范围内进行各种变更。1外消旋β-高谷氨酸的制备(1)将10g外消旋3-环己烯甲酸溶于100ml甲苯，氮气保护下滴加三乙胺8.9g，然后室温搅拌30分钟，再慢慢滴加23.1g叠氮磷酸二苯酯，加完继续搅拌1.5小时。升温至110℃，并保温反应3小时。滴加9.5g苯甲醇，110℃下继续反应12小时。冷却至室温，加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机层，水相用乙酸乙酯萃取后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，粗产物经乙酸乙酯/正己烷重结晶得到环己烯基氨基甲酸苄酯2a，白色固体14.5g(80％)。mp58-61℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.26-7.37(m,5H),5.57-5.69(m,2H),5.10(s,2H),4.80(s,1H),3.88(s,1H),2.37-2.42(m,1H),2.07-2.20(m,2H),1.84-1.94(m,2H),1.52-1.61(m,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝155.7,136.6,128.5,128.2,128.1,127.0,124.3,66.5,46.2,31.9,28.3,23.5.将10g中间体2a溶于500ml丙酮中，缓慢滴加0.5M的高锰酸钾水溶液250mL，加完在室温下继续反应，TLC跟踪至反应完全。加入硫代硫酸钠淬灭过量的高锰酸钾，然后用3M的盐酸调溶液PH＜2，继续搅拌20min。减压蒸馏除去丙酮，水相用250mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体产物3a11.5g(90％)。mp158-160℃。1HNMR(400MHz,DMSO):δ＝12.14(s,2H),7.29-7.38(m,5H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),5.00(s,2H),3.75-3.86(m,1H),2.34-2.40(m,2H),2.20(t,J＝7.5Hz,2H),1.67-1.79(m,1H),1.52-1.63(m,1H).13CNMR(100MHz,DMSO):δ＝174.6,172.8,156.1,137.7,128.8,128.2,128.1,65.6,47.9,40.0,30.7,29.9.将10g中间体3a溶于100ML甲醇中，加入0.5g10％Pd/C，氢气置换后，在15psiH2下室温反应10h，反应后过滤出去催化剂，减压浓缩得到外消旋β-高谷氨酸4，白色固体5.33g，收率98％。1HNMR(400MHz,D2O)：δ＝3.50-3.54(m,1H),2.59-2.63(m,1H),2.39-2.51(m,3H),1.86-1.93(m,2H).13CNMR(100MHz,D2O):δ＝178.3,176.7,48.5,37.4,30.9,27.6。2外消旋β-高谷氨酸的制备(2)将20g外消旋3-环己烯甲酸溶于150ml甲苯，氮气保护下滴加三乙胺17.8g，然后室温搅拌40分钟，再慢慢滴加46.2g叠氮磷酸二苯酯，加完继续搅拌2小时。升温至110℃，并保温反应3小时。加入13g叔丁醇，升至100℃下继续反应24小时。冷却至室温，加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机层，水相用乙酸乙酯萃取后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物23g环己烯基氨基甲酸叔丁酯2b。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种β-高谷氨酸的制备方法，其特征在于：以3-环己烯甲酸为原料，经过Curtius重排，烯烃氧化，脱除保护基三步反应以高收率合成β-高谷氨酸，使用光学纯的3-环己烯甲酸可以构型保持得到高收率高光学纯的的β-高谷氨酸，该方法原料易得，反应条件温和，成本低，适合用于β-高谷氨酸的大量制备。/n

【技术特征摘要】
1.一种β-高谷氨酸的制备方法，其特征在于：以3-环己烯甲酸为原料，经过Curtius重排，烯烃氧化，脱除保护基三步反应以高收率合成β-高谷氨酸，使用光学纯的3-环己烯甲酸可以构型保持得到高收率高光学纯的的β-高谷氨酸，该方法原料易得，反应条件温和，成本低，适合用于β-高谷氨酸的大量制备。


2.根据权利要求1所述的合成β-高谷氨酸的的方法中使用的Curtius重排反应特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：边广岭，宋玲，徐静，
申请(专利权)人：中国科学院福建物质结构研究所，
类型：发明
国别省市：福建;35