一种流动生物芯片制造技术

一种含有反应和操作液相介质可以定向流动、反应结果可以通过探针阵列上方的无覆盖开放结构被外部仪器或肉眼直接读取的开放式流动反应器的流动生物芯片，其特征在于：所述生物芯片所含的开放式流动反应器的基本结构至少包括：液相介质可以被连续加样的加液区（１），液相介质可以在流动状态下与固定在不吸水但亲水的表面上的探针阵列作用的反应区（２），液相介质可以流动通过而离开芯片的出液区（３）及限制液相介质自由流动的隔离区（４），所述开放式流动反应器的加液区、反应区和出液区可以直接相连，也可以通过其它结构例如通道间接相连。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本技术涉及一种生物芯片，特别是一种开放式流动生物芯片。生物芯片的核心是其上的反应器。在本专利技术中，生物芯片的反应器的定义为生物芯片中固定有探针阵列，在检测时与目标物发生特异性反应的场所及与其连通的其它相关结构。生物芯片可以有不同性质的反应器，按其所具有的特征反应器的性质分类，又可以将其定义为不同类型的生物芯片。在本专利技术中，按照检测过程中所加入的液相介质能否在反应器中定向流动，反应器被定义为流动和非流动反应器，以这两种反应器为特征的生物芯片被定义为流动生物芯片和非流动生物芯片；按照反应结果可否通过探针阵列上方的无覆盖开放结构被外部仪器或肉眼直接读取，反应器被分别定义为开放式和非开放式反应器，分别以这两种反应器为特征的生物芯片，被分别定义为开放式和非开放式生物芯片；按照探针阵列上方是否仅仅在读取阶断才具有无覆盖开放结构，反应器被定义为广义和非广义开放式反应器，分别以这两种反应器为特征的生物芯片被定义为广义和非广义开放式芯片。根据固定探针的固相载体的结构的不同，生物芯片还被分别定义为一维芯片、二维芯片和三维芯片。在本专利技术中，按照生物芯片上反应器的数目n，生物芯片被定义为单反应器生物芯片(n＝1)和多反应器生物芯片(n等于或大于2)。当要表明反应器性质时，又将反应器性质引入，例如，多开放式流动反应器芯片，其定义为一个包含有二个或二个以上的开放式流动反应器的生物芯片。按照本技术的定义，生物芯片的现状如下1、非流动式生物芯片非流动式生物芯片包括非开放式非流动生物芯片和开放式非流动芯片，目前最广泛使用的是开放式非流动芯片。目前使用最广的开放式非流动芯片是单反应器开放式非流动芯片，一个例子是以显微镜载玻片为基片制成、无结构改造的芯片。其优点是结构简单，点样和扫描操作均简便易行，部分操作还可在外力推动下的介质流动状态下进行(例如喷液清洗)。缺点是反应是在非流动状态下进行的。此外，当探针种类较少、探针阵列较小时，例如肽芯片或蛋白质芯片的情况，由于一个反应器只需固定数量不多的探针(例如几个至几百个)，单反应器芯片就显得效率太低，加大了生产和检测成本，这种情况下生物芯片的实际应用受到了很大限制。为了提高效益，生产商和科技工作者对这类芯片进行了很多改进，例如把单开放式非流动反应器芯片发展为多开放式非流动反应器芯片。目前市场上的多开放式非流动反应器芯片的基本结构为在一块基片上以高度小于1.0mm的隔离区形成几到几十个圆形或方型的开放式反应器。此一开放式反应器有加液区和反应区，但无出液区。检测时，芯片平面基本上平行于水平面。由于无出液区，反应介质不可以被置于流动状态，因而不能进行连续操作，芯片效率仍待进一步提高。此外，也是由于无出液区，开放式反应器隔离区如太低会出现相邻反应器之间的交叉污染，如其太高又不能利用目前使用比较普遍的芯片扫描仪进行阅读。针对这一问题，我们专利技术了《一种可装拆使用的生物芯片》(专利申请号02113540.1)，在检测时，装上一足够高的反应器隔离装置以防交叉污染，扫描时拆掉隔离装置以适应扫描仪要求。多开放式非流动反应器生物芯片的另一个例子是《多样品微阵列生物芯片》(专利申请号01112783.X)。其探针阵列固定在一个不反应时为开放式、反应时为没有进出口的密闭反应器中。这种芯片在加样后使用聚酯薄膜单面胶材密闭原来开放的反应器，出样、洗涤前需撕除密闭材料，然后加样、再密闭、反应、再去除密闭，如此反复至检测反应完成。2、流动生物芯片流动生物芯片包括非开放式流动生物芯片和开放式流动生物芯片。1)非开放式流动生物芯片①一维非开放式流动芯片一维芯片是将探针固定在线型固相载体上形成的芯片。其例子包括毛细管生物芯片装置(公告号为CN 2483395Y)和微通道(microchannel)生物芯片。微通道芯片是在芯片片基上制成通常尺寸为宽度小于0.05mm，深度小于0.025mm的微通道，再将探针固定于微通道中，然后加入样品并使其流过微通道的探针区，最后采用相应的信号检测系统读取反应结果。微通道生物芯片的一个例子是Caliper Technologies Inc.公司的检测用生物芯片(www.caliper.com)，该芯片用玻片作基片，采用光刻和蚀刻技术在基片上刻蚀出微通道，将探针固定于微通道中。芯片上有多个开放的储液池，储液池由微通道进行连接。微通道芯片的优点是灵敏度高、速度快。其缺点是1)，生产过程中需先刻蚀出微通道，点上探针，然后再进行微通道密封制作，其构造复杂，工业化生产难度非常大；2)，检测时液体流速需用专门精密设备控制，例如电渗透装置等；3)，反应完成后，由于固定的探针分子在其内表面，对于某些检测例如荧光标记物检测，不能直接使用普通芯片扫描仪读取结果。②二维非开放式流动芯片二维芯片，即探针阵列分布在平面固相载体上形成的芯片。二维非开放式流动芯片，可以举我们已申请的一项专利技术《一种包含有封闭式反应器的探针板及其应用》(专利申请号0211364.8)为例。这种二维封闭式流过芯片的基本特征是探针阵列被固定在一个有进、出口的封闭式反应器的平面上，反应等操作可以在介质流动的状态下连续地进行，直至反应全部完成。2)，开放式流动生物芯片经过查新，液体介质能连续流动进行反应、清洗，反应结果能通过探针阵列上方无覆盖开放结构被外部设备直接读取的开放式流动生物芯片还未见到。有一些相似的有《病毒性肝炎鉴别诊断生物芯片》(专利公告号CN 2438121Y)，但该专利中的生物芯片的实质是多条带快速诊断试剂条，属于一种改进的诊断试剂条组合，其反应区均为吸水材料，例如醋酸纤维素膜或尼龙薄膜，与本专利技术中固定微探针阵列的典型生物芯片有所不同。尽管上述各种生物芯片各有很多优点，但在生产和使用中仍然存在不同的问题。一个主要的共同问题仍然是，怎样在对芯片各功能区进行经济、技术优化的条件下，利用尽可能低成本的液体输运机理或装置，实现最为简单、可靠的片上操作(包括探针固定、加样、清洗、扫描等)。本技术其基本特征为含有一种开放式流动反应器。在本专利技术的开放式流动反应器中，反应和操作液相介质可以定向流动，反应结果可以通过探针阵列上方的无覆盖开放结构被外部仪器或肉眼直接读取。本技术的目的是通过实施下述技术方案实现的一种含有反应和操作液相介质可以定向流动、反应结果可以通过探针阵列上方的无覆盖开放结构被外部仪器或肉眼直接读取的开放式流动反应器的流动生物芯片，其特征在于所述生物芯片所含的开放式流动反应器的基本结构至少包括液相介质可以被连续加样的加液区(1)，液相介质可以在流动状态下与固定在不吸水但亲水的表面上的探针阵列作用的反应区(2)，液相介质可以流动通过而离开芯片的出液区(3)及限制液相介质自由流动的隔离区(4)，所述开放式流动反应器的加液区、反应区和出液区可以直接相连，也可以通过其它结构例如通道间接相连。本技术提供的开放式流动芯片，所含的开放式流动反应器的基本结构，至少包括加液区(1)、反应区(2)、出液区(3)和隔离区(4)(见附图说明图1)。所述生物芯片中的开放式流动反应器的加液区的特征为可以将反应和操作介质以连续流动状态进行加样。所述生物芯片中的开放式流动反应器的反应区的特征为固定探针的表面不吸水但具有亲水性、反应和操作本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邹方霖，陈春生，王建霞，胡劲梅，
申请(专利权)人：成都夸常科技有限公司，
类型：实用新型
国别省市：