用检查母体血液的非侵入性方法发现唐氏综合症的方法和设备技术

一种用于确定孕妇是否处于怀有患唐氏综合症胎儿明显危险的方法和设备。该方法包括测量孕妇母体血液中人绒毛膜促性腺激素的游离β亚单位的含量。将人绒毛膜促性腺激素的游离β亚单位含量单独地或与其它指标一起地与一组基准数据进行比较。一个计算机化的设备、最好用由一组标准数据通过线性判别分析处理得到的一个概率密度函数、来进行判断。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种在产前检查中发现胎儿唐氏综合症(21三染色体)的方法。该方法还涉及到其它罕见的、但可检测到的染色体的三染色体如13三染色体和18三染色体。更具体地说，本专利技术涉及一种通过测量孕妇血液中人绒毛膜促性腺激素(HCG)的游离β-亚单位的含量来提高检查唐氏综合症中的发现率的方法。唐氏综合症，亦称21三染色体，是严重精神发育迟缓的最普遍的先天性原因。唐氏综合症通常采用一种包括羊膜穿刺术和染色质组型的诊断方法来确定。但这种诊断方法是侵入性的，会对孕妇和胎儿带来危险。羊膜穿刺术和染色质组型不作为对所有孕妇进行常规检查的方法，当使用这种侵入性诊断方法证明会给孕妇带来危险时，可以采用一种或多种检查方法代替这种侵入性方法进行诊断。唐氏综合症的发生率随母亲年龄的增加而急速增加。以往对于唐氏综合症的产前研究一直集中于年龄在35岁以上的孕妇，在这个年龄段，唐氏综合症的危险接近或超过用于发现唐氏综合症的诊断方法所带来的危险。因此，产前检查的标准方法一直包括以孕妇年龄为基准挑选出作羊膜穿刺诊断的孕妇。但年龄並不是充分的检查依据。因为对5%的最可能处于危险中的孕妇、即年龄为35岁或更大的孕妇进行羊膜穿刺和染色质组型只能发现所有唐氏综合症妊娠的20%左右。並且由于在实际临床实践中，只有大约一半的年龄在35岁或以上的孕妇作羊膜穿刺和染色质组型，所以在产前发现的唐氏综合症妊娠低于10%。1984年，有人发现了母体血液中低的α-胎儿蛋白(AFP)含量与胎儿唐氏综合症之间的联系。例如参见“Anassociationbetweenlowmaternalserumalpha-fetoproteinandfetalChromosomalabnormalities”;(母体血清α-胎儿蛋白的低含量与胎儿染色体异常之间的伴随关系);Merkatz，Macri等人著;Am.J.Obstet.Gynecol.148886，1984;该公开内容通过引用被结合到本申请中。该文中记载了其它一些三染色体、特别是13三染色体和18三染色体，也与母体血液中AFP含量低有关。这些其它的染色体中的三染色体的发生率(分别为五千分之一和六千六百分之一)远低于21三染色体(唐氏综合症)一般的先验患病率。但由于这些其它的染色体中的三染色体与MSAFP含量低有关，因此，这些染色体的异常也可利用本文所描述的母体血液AFP和HCG的游离β-亚单位和可能的其它指标的检查方案被发现。本领域的专业人员显然也可以用这里描述的用于21三染色体的方案用于发现13三染色体和18三染色体。母体血液中AFP含量低与胎儿唐氏综合症有关联这一发现使我们有可能在那些唐氏综合症发病率约为80%的年轻的、看来似乎不患病的家庭中采用非侵入性的血液检查试验来发现唐氏综合症病例。据估计，采用以母体血液AFP(作为一个检查指标)低为基础的检查试验会使胎儿唐氏综合症的产前发现率达到总病例的20%左右。另一种检查方法包括测量母体血液中非结合的雌三醇(UE)的含量。例如参见“MaternalbloodscreeningforDownsyndromeinearlypregnancy”(母亲血液检查在早期妊娠时发现唐氏综合症);Wald等人著;BritishJournalofObstetricsandGynocology(BMJ)Volume95，April1988，其公开内容通过引用被结合到本申请中。但对UE的测量值仅为检查提供一个粗劣的基准。最近，发现母体血液中HCG含量的提高、HCG的α-亚单位含量的提高(HCG由两个亚单位组成，以下分别称α-HCG和β-HCG)与胎儿唐氏综合症之间的关联性。例如参见“AbnormalMaternalSerumChorionicGonadotropinLevelsinPregnanciesWithFetalChromosomeAbnormalities”(胎儿染色体异常妊娠中母体血清的绒毛膜促性腺激素含量异常);BogartPandian和Jones;PrenatalDiagnosis，Vol，7，623-630(1987)，其公开的内容通过引用被结合到本申请中。在Bogart的文章中，估计了利用母体血液中HCG和HCG的α-亚单位含量的提高来发现大约68%的染色体异常的胎儿。而这些结论是通过对怀孕18-25周的妊娠进行研究而得到的，而且这些患病病例似乎是那些事先已被识别为可能患唐氏综合症的妇女。如上所述，一般来说，通过测定母体血液中的HCG值的检查方法通常仅涉及对HCG的测量，附加地还涉及对α-HCG的测量。虽然这些检查方法确能发现唐氏综合症，但是还需要和希望一种发现更高百分比的胎儿唐氏综合症病例的方法。本专利技术人发现了先前不知道的母体血液中游离β-HCG含量的提高与胎儿唐氏综合症之间的关联性。还发现了先前不知道的母体血液中游离β-HCG含量及AFP含量与胎儿唐氏综合症之间的关联性，本专利技术人还发现了先前不知道的母体血液中游离β-HCG含量对母体血液中未受损的HCG分子含量之比与胎儿唐氏综合症之间的关联性。我还进一步发现了采用一种多变量判别式分析法可以提高下面所说检查方法在一选定的患病率截止值下的发现率，这种方法利用母体血液中游离β-HCG含量，或利用母体血液中游离的β-HCG含量和AFG含量，或二者中任何一个的对数，或两者的对数。特别是在孕龄也被当作一个变量加入到判别式分析法中，发现率的提高更明显。孕龄指孕妇怀胎儿的周数，发现率是指在一个选定的患病率截止值下正确地发现为唐氏综合症病例的百分比。患病率截止值将在后面更详细地加以说明。判别式分析法总的来说是公知的一种多变量分析方法，涉及到用单一变量的患病率(或危险率)估计法将研究对象分为二个或更多个小组，判别式分析法有时也被描述成是一种构成独立变量线性组合的方法，即将衡量各小组差异的问题简化成一个单变量问题。当某个问题中仅包含一个变量时也能运用判别式分析法。关于判别式分析法的一般性讨论可见“MarketingResearch”(销售研究);Churchill，G.A.;Dryden，1976，第15章P.530～543，该公开内容通过引用被结合到本申请中。我发现将母体血液中游离β-HCG的含量、未受损的HCG含量、游离β-HCG对未受损HCG分子的比值、AFP含量、UE含量以及孕龄经过多变量判别式分析法处理后与其它任何已知的产前发现唐氏综合症的检查方法相比，发现胎儿唐氏综合症的百分比更高，假阳性率，更低。我还发现，通过仅仅测量母体血液中游离β-HCG的含量和AFP含量，並将二者各自的对数与孕龄经过多变量判别式分析法进行处理，仍可发现更多数目的胎儿唐氏综合症病例。这些及其它的发现在下面对本专利技术的概述部分和详细描述部分中将更充分地加以说明。本专利技术的一个目的是提供一种与其它已知的产前检查方法相比，在给定假阳性率的情况下能发现更高百分比的胎儿唐氏综合症的检查方法和步骤。本专利技术另一个目的是提供一种在给定的发现率条件下比其它已知方法具有更低假阳性率的检查胎儿唐氏综合症的方法和步骤。本专利技术的一个更进一步的目的是将多变量判别式分析法运用于检查唐氏综合症的方法中，以使胎儿唐氏综合症的发现率更高，假阳性率更低。本专利技术另一个目的是提本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种确定孕妇是否处在怀有患唐氏综合症胎儿明显危险中的方法，包括：测量孕妇母体血液中人绒毛膜促性腺激素的游离β亚单位的含量，将所说的人绒毛膜促性腺激素中所说的游离β亚单位的测量值及孕妇的孕龄代入一个概率密度函数中，由此将所说的孕妇的所说游 离β亚单位含量和所说的孕妇孕龄与一组基准数据比较，以确定所说孕妇怀有患唐氏综合症胎儿的危险率。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯尼古拉斯马克里，
申请(专利权)人：詹姆斯尼古拉斯马克里，
类型：发明
国别省市：US[美国]