用于治疗精氨酸酶1缺乏症的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了一种治疗患有精氨酸酶1(ARG1)缺乏症(ARG1‑D)的受试者并快速降低所述受试者中精氨酸和/或胍基化合物中至少一种的水平的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗精氨酸酶1缺乏症的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年12月5日提交的美国临时申请No.62/594,747、2018年8月31日提交的美国临时申请No.62/725,612和2018年10月12日提交的美国临时申请No.62/745,000的优先权权益，其全部内容通过引用合并于本文。序列表的引用与本申请相关的序列表经由EFS-Web以电子格式提交，并且由此通过引用将其全部内容并入本说明书。包含序列表的文本文件的名称为218107-0011-00-WO_ST25。文本文件的大小为6,247字节，该文本文件于2018年12月4日创建。
技术介绍
公开了治疗患者中的精氨酸酶1缺乏症的方法和用于治疗患者精氨酸酶1缺乏症(ARG1-D)的组合物。精氨酸酶1缺乏症(也称为高精氨酸血症或精氨酸血症)是由例如因精氨酸酶1(ARG1)基因突变导致的精氨酸酶1蛋白缺乏或丧失活性引起的。ARG1是一种尿素循环酶，可将精氨酸转化为鸟氨酸。ARG1-D是一种罕见的进行性疾病。据估计，每300,000至1,000,000个人中会出现一例。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者的精氨酸酶1(ARG1)缺乏症(ARG1-D)的方法，其包括以足以在最初施用所述精氨酸酶后约2至约4天内将所述受试者的精氨酸的血浆水平降至低于200μmol/L的量向所述受试者施用精氨酸酶。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171205 US 62/594,747;20180831 US 62/725,612;20181.一种治疗受试者的精氨酸酶1(ARG1)缺乏症(ARG1-D)的方法，其包括以足以在最初施用所述精氨酸酶后约2至约4天内将所述受试者的精氨酸的血浆水平降至低于200μmol/L的量向所述受试者施用精氨酸酶。


2.根据权利要求1所述的方法，其中在最初施用所述精氨酸酶后，所述受试者的精氨酸的血浆水平降至40μmol/L至115μmol/L的范围内。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述精氨酸酶是聚乙二醇化的精氨酸酶1。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述精氨酸酶具有钴金属辅因子来代替锰金属辅因子。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述精氨酸酶是聚乙二醇精氨酸酶(pegzilarginase)。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在最初施用所述精氨酸酶后不到7天，将所述受试者中的至少一种化合物的血浆水平降至正常水平至少一次，所述至少一种化合物选自由以下项组成的组：N-α-乙酰精氨酸(NAArg)、argininicacid(ArgA)、α-酮基-δ-胍基戊酸(GVA)、胍基乙酸(GAA)和精氨酸。


7.根据权利要求6所述的方法，其中在最初施用所述精氨酸酶后不到3天，将所述受试者中的至少一种化合物的血浆水平降至正常水平至少一次，所述至少一种化合物选自由以下项组成的组：ArgA、NAArg、GVA、GAA和精氨酸。


8.根据权利要求6所述的方法，其中在最初施用所述精氨酸酶后不到2天，将所述受试者中的至少一种化合物的血浆水平降至正常水平至少一次，所述至少一种化合物选自由以下项组成的组：ArgA、NAArg、GVA、GAA和精氨酸。


9.根据权利要求6所述的方法，其中在最初施用所述精氨酸酶后不到1天，将所述受试者中的至少一种化合物的血浆水平降至正常水平至少一次，所述至少一种化合物选自由以下项组成的组：ArgA、NAArg、GVA、GAA和精氨酸。


10.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述足以降低所述受试者的精氨酸的血浆水平的量改善选自由以下项组成的组的特征：静息性痉挛、与痉挛有关的腿抽筋、适应行为以及患者报告结局测量信息系统(PROMIS)身体机能评分。


11.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述受试者中的胍基乙酸(GAA)血浆水平达到正常水平。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述精氨酸酶经静脉内或皮下施用于所述受试者。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述精氨酸酶以约0.005至约1.00mg/kg受试者体重的剂量静脉内施用于所述受试者。


14.根据权利要求13所述的方法，其中所述精氨酸酶以约0.005至约0.50mg/kg受试者体重的剂量静脉内施用于所述受试者。


15.根据权利要求14所述的方法，其中所述精氨酸酶以约0.005至约0.20mg/kg受试者体重的剂量静脉内施用于所述受试者。


16.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述精氨酸酶以约0.01至约1.50mg/kg受试者体重的剂量皮下施用于所述受试者。


17.根据权利要求16所述的方法，其中所述精氨酸酶以约0.015至约0.75mg/kg受试者体重的剂量皮下施用于所述受试者。


18.根据权利要求17所述的方法，其中所述精氨酸酶以约0.015至约0.30mg/kg受试者体重的剂量皮下施用于所述受试者。


19.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中以足以将所述受试者中的至少一种化合物的血浆水平降低至少2倍的剂量向所述受试者施用所述精氨酸酶，所述至少一种化合物选自由以下项组成的组：ArgA、NAArg、GVA、GAA和精氨酸，其中在施用后约24至48小时测定所述血浆水平。


20.根据权利要求19所述的方法，其中所施用的剂量使NAArg的所述血浆水平降低至少3倍。


21.根据权利要求19所述的方法，其中所施用的剂量使GAA的所述血浆水平降低至少2倍。


22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述精氨酸酶每天、每周、每月两次或每月施用于所述受试者。


23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，进一步包括向所述受试者施用氮清除剂。


24.根据权利要求1所述的方法，其中所述精氨酸酶以可操作地连接至腺病毒载体的核酸的形式施用，以递送至所述受试者体内，并且在施用于所述受试者后在所述受试者中产生精氨酸酶。


25.一种用于将患有精氨酸酶1(ARG1)缺乏症(ARG1-D)的受试者中的至少一种化合物的血浆水平快速降至正常水平的方法，所述至少一种化合物选自由以下项组成的组：精氨酸、N-α-乙酰精氨酸(NAArg)、argininicacid(ArgA)、α-酮-δ-胍基戊酸(GVA)、胍基乙酸(GAA)，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的聚乙二醇化精氨酸酶的组合物，其中所述聚乙二醇化精氨酸酶最初以0.005mg/kg至1.00mg/kg的剂量静脉内施用，此后每周皮下或静脉内施用。


26.根据权利要求25所述的方法，其中所述聚乙二醇化精氨酸酶最初以0....

【专利技术属性】
技术研发人员：斯科特·W·罗林森，安东尼·G·奎恩，
申请(专利权)人：艾瑞思有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US