一种阿托伐醌中间体的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种阿托伐醌中间体的合成工艺，以1‑萘酚为原料在催化剂的作用下，制成中间体1，将4‑氯哌啶与苯反应制得中间体2，中间体2进一步与液溴反应制得中间体3，中间体3与中间体1反应制得阿托伐醌中间体，并在制备中间体1的过程中制备了一种催化剂，该催化剂在促进反应的同时能够作为氧化剂参与反应，与现有阿托伐醌中间体制备工艺相比，在制备1,4‑萘醌的过程中往往采用铬盐为催化剂，冰醋酸作为溶剂，铬盐作为催化剂会使得反应产生的废水对环境造成巨大危害，以冰醋酸作为溶剂，使得反应设备的要求变高，而该催化剂为负载型催化剂，使得催化剂的分离更加便捷，且该催化剂能够重复使用，大大降低了阿托伐醌中间体的合成成本。

【技术实现步骤摘要】
一种阿托伐醌中间体的合成工艺
本专利技术属于医药化工生产
，具体涉及一种阿托伐醌中间体的合成工艺。
技术介绍
阿托伐醒是一种独特的萘醒类化合物，它具有广谱抗原虫活性，阿托伐醒具有治疗和预防卡氏肺囊虫肺炎的效果，当将它与氯结合使用时具有治疗和预防疟疾的效果，将它与阿奇霉素结合使用时具有治疗焦虫病的效果。二战期间，医学研究委员会发起了大量对新型抗疟疾药物的研究，LouisFieser对羟基萘配进行了大量开创性的研究。他证明了其中一些化合物在鸟类模型中对疟疾寄生虫的呼吸过程发挥了重大的抑制作用。但是，羟基萘醒化合物较差的药代动力学性质阻碍了为了获得新的治疗人类疾病的活性分子而付出的努力，使它不能进入临床应用，80年代初期，为了克服这些困难，惠康研究实验室开始设计新的羟基萘醒类似物，这些化合物具有广谱抗疟原虫性质而且可以改善代谢性质。现有的阿托伐醌中间体的合成工艺，在合成1,4-萘醌的过程中往往采用铬盐为催化剂，冰醋酸作为溶剂，铬盐作为催化剂会使得反应产生的废水中残留有大量的铬，进而对环境造成巨大危害，以冰醋酸作为溶剂，有与冰醋酸具有较强的腐蚀性，使得反应设备的要求变高，进而增加了阿托伐醌中间体制备成本。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种阿托伐醌中间体的合成工艺。本专利技术要解决的技术问题：现有的阿托伐醌中间体的合成工艺，在合成1,4-萘醌的过程中往往采用铬盐为催化剂，冰醋酸作为溶剂，铬盐作为催化剂会使得反应产生的废水中残留有大量的铬，进而对环境造成巨大危害，以冰醋酸作为溶剂，有与冰醋酸具有较强的腐蚀性，使得反应设备的要求变高，进而增加了阿托伐醌中间体制备成本。本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：一种阿托伐醌中间体的合成工艺，具体包括如下步骤：步骤S1：将1-萘酚和丙酮加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌至1-萘酚完全溶解，加入催化剂，在光照条件下，进行反应2-3h，制得中间体1；反应过程如下：步骤S2：将4-氯哌啶和乙醇加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌至4-氯哌啶完全溶解，在温度为40-50℃的条件下，缓慢加入苯继续搅拌5-10min，加入氯化铝进行反应1-1.5h，制得中间体2；反应过程如下：步骤S3：将步骤S2制得的中间体2和液溴加入反应釜中，在转速为300-500r/min，温度为30-40℃的条件下，进行反应1-2h后，过滤去除液溴，制得中间体3；反应过程如下：步骤S4：将步骤S1制得的中间体1、步骤A3制得的中间体3、乙醇加入反应釜中，进行搅拌至中间体1和中间体3完全溶解，通入氮气进行保护在温度为120-150℃的条件下，进行回流反应10-15h，制得阿托伐醌中间体。反应过程如下：进一步，步骤S1所述的催化剂的用量为1-萘酚质量的1-2％，步骤S2所述的4-氯哌啶和苯的用量位置的量比为1：1.2，步骤S3所述的中间体2和液溴的用量比为3g：1mL，步骤S4所述的中间体1和中间体3的用量质量比为1.5：1g。进一步，所述的催化剂由如下步骤制成：步骤A1：将碳纳米管和混酸加入反应釜中，在频率为30-35kHz的条件下，进行超声处理20-30min后，在温度为120-130℃的条件下，进行加热回流2-3h后，过滤去除混酸，用去离子水对纳米碳管，进行洗涤至纳米碳管的pH值为6-7，制得第一预载体；步骤A2：将乙醇加入反应釜中，在转速为300-500r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌缓慢加入钛酸四丁酯和乙酸，搅拌10-15min，制得第一混合液，将硝酸溶液和乙醇加入搅拌釜中，进行混合至混合均匀，制得第二混合液，将第二混合液在转速为800-1000r/min，温度为20-25℃的条件下，加入第一混合液中，搅拌1-1.5h，制得凝胶液；步骤A3：将高锰酸钾、四氧化三锰、硫酸溶液加入反应釜中，进行搅拌至高锰酸钾和四氧化三锰完全溶解，制得第三混合液，将步骤A2制得的凝胶液加入反应釜中，在转速为500-800r/min，温度为15-20℃的条件下，进行搅拌10-15min后，加入甲基戊醇，在转速为1000-1500r/min的条件下，进行搅拌30-50min，制得浸渍液；步骤A4：将步骤A1制得的第一预载体放入步骤A3制得的浸渍液中，在温度为35-40℃的条件下，进行浸泡2-3h后，过滤去除浸渍液，将浸泡后的载体在压强为0.05-0.08MPa，温度为100-110℃的条件下，进行真空干燥1-2h，得到第二预载体；步骤A5：将第二预载体和甲苯加入反应釜中，在转速为300-500r/min的条件下，进行搅拌至混合均匀后，将乙二胺四乙酸加入反应釜中并通入氮气进行保护，在温度为115-120℃的条件下，进行回流加热20-25h后，过滤去除甲苯得到第三预载体；步骤A6：将硝酸铁和乙醇加入反应釜中，在转速为300-500r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌至硝酸铁完全溶解，加入步骤A5制得的第三预载体，在转速为500-800r/min的条件下，进行搅拌20-25h后，过滤去除滤液，将过滤物加入马弗炉中，在温度为400-500℃的条件下，进行焙烧2-3h，制得催化剂。进一步，步骤A1所述的纳米碳管和第二混酸的用量比为1g：20mL，第二混酸为体积比为1：4的硝酸溶液和硫酸溶液混合，硝酸溶液的质量浓度为55-60％，硫酸溶液质量浓度为65-70％。进一步，步骤A2所述的第一混合液中乙醇、钛酸四丁酯、乙酸的用量体积比为10：3：1.5，第二混合液中硝酸溶液和乙醇的用量体积比为1：10，硝酸溶液的质量分数为50-60％。进一步，步骤A3所述的高锰酸钾、四氧化三锰、硫酸溶液的用量比为1g：1g：5mL，第三混合液、凝胶液、甲基戊醇的用量体积比为5：8：0.5。进一步，步骤A5所述的第二预载体和乙二胺四乙酸的用量比为1g：3mL。进一步，步骤A6所述的硝酸铁、乙醇、第三预载体用量比为2g：5mL：1g。本专利技术的有益效果：本专利技术制备了一种阿托伐醌中间体，以1-萘酚为原料在催化剂的作用下，制成中间体1，将4-氯哌啶与苯反应制得中间体2，中间体2进一步与液溴反应制得中间体3，中间体3与中间体1反应制得阿托伐醌中间体，该阿托伐醌中间体含有萘醌头部，哌啶连接部分和疏水的4-氯苯尾部，用哌啶代替环己烷既保留了作为连接子的连接单元作用，同时部分改变了该结构的极性，氮原子的弧电子为氢键的形成提供了条件，既增加水溶性又为与靶点的极性分子间作用提供了可能位点，并在制备中间体1的过程中制备了一种催化剂，该催化剂以碳纳米管为载体，先用混酸对碳纳米管进行处理，使得碳纳米管比表面积增加，同时使得碳纳米管的表面含有大量的活性基团，通过钛酸四丁酯和硝酸溶液反应制得含有纳米二氧化钛的凝胶体，将高锰酸钾和四氧化三锰融入硫酸溶液中，进一步与凝本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿托伐醌中间体的合成工艺，其特征在于：具体包括如下步骤：/n步骤S1：将1-萘酚和丙酮加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌至1-萘酚完全溶解，加入催化剂，在光照条件下，进行反应2-3h，制得中间体1；/n步骤S2：将4-氯哌啶和乙醇加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌至4-氯哌啶完全溶解，在温度为40-50℃的条件下，缓慢加入苯继续搅拌5-10min，加入氯化铝进行反应1-1.5h，制得中间体2；/n步骤S3：将步骤S2制得的中间体2和液溴加入反应釜中，在转速为300-500r/min，温度为30-40℃的条件下，进行反应1-2h后，过滤去除液溴，制得中间体3；/n步骤S4：将步骤S1制得的中间体1、步骤A3制得的中间体3、乙醇加入反应釜中，进行搅拌至中间体1和中间体3完全溶解，通入氮气进行保护在温度为120-150℃的条件下，进行回流反应10-15h，制得阿托伐醌中间体。/n

【技术特征摘要】
1.一种阿托伐醌中间体的合成工艺，其特征在于：具体包括如下步骤：
步骤S1：将1-萘酚和丙酮加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌至1-萘酚完全溶解，加入催化剂，在光照条件下，进行反应2-3h，制得中间体1；
步骤S2：将4-氯哌啶和乙醇加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌至4-氯哌啶完全溶解，在温度为40-50℃的条件下，缓慢加入苯继续搅拌5-10min，加入氯化铝进行反应1-1.5h，制得中间体2；
步骤S3：将步骤S2制得的中间体2和液溴加入反应釜中，在转速为300-500r/min，温度为30-40℃的条件下，进行反应1-2h后，过滤去除液溴，制得中间体3；
步骤S4：将步骤S1制得的中间体1、步骤A3制得的中间体3、乙醇加入反应釜中，进行搅拌至中间体1和中间体3完全溶解，通入氮气进行保护在温度为120-150℃的条件下，进行回流反应10-15h，制得阿托伐醌中间体。


2.根据权利要求1所述的一种阿托伐醌中间体的合成工艺，其特征在于：步骤S1所述的催化剂的用量为1-萘酚质量的1-2％，步骤S2所述的4-氯哌啶和苯的用量位置的量比为1：1.2，步骤S3所述的中间体2和液溴的用量比为3g：1mL，步骤S4所述的中间体1和中间体3的用量质量比为1.5：1g。


3.根据权利要求1所述的一种阿托伐醌中间体的合成工艺，其特征在于：所述的催化剂由如下步骤制成：
步骤A1：将碳纳米管和混酸加入反应釜中，在频率为30-35kHz的条件下，进行超声处理20-30min后，在温度为120-130℃的条件下，进行加热回流2-3h后，过滤去除混酸，用去离子水对纳米碳管，进行洗涤至纳米碳管的pH值为6-7，制得第一预载体；
步骤A2：将乙醇加入反应釜中，在转速为300-500r/min，温度为25-30℃的条件下，进行搅拌缓慢加入钛酸四丁酯和乙酸，搅拌10-15min，制得第一混合液，将硝酸溶液和乙醇加入搅拌釜中，进行混合至混合均匀，制得第二混合液，将第二混合液在转速为800-1000r/min，温度为20-25℃的条件下，加入第一混合液中，搅拌1-1.5h，制得凝胶液；
步骤A3：将高锰酸钾、四氧化三锰、硫酸溶液加入反应釜中，进行搅拌至高锰酸钾和四氧化三锰完全溶解，制得第三混合液，将步骤A2制得的凝胶液加入...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘加林，刘加海，
申请(专利权)人：杭州巴洛特生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33