甘珀酸在制备抗寨卡病毒药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物应用技术领域，公开了甘珀酸在制备抗寨卡病毒药物中的应用。通过对寨卡病毒的体外抑制实验证实了甘珀酸对寨卡病毒具有很好的抑制作用，本发明专利技术还通过构建ZIKV感染的动物模型，发现ZIKV会引起动物小头畸形，且感染了ZIKV的动物的脑发育出现明显迟缓，通过动物给药甘珀酸能够显著改善感染ZIKV动物的脑发育迟缓现象。从本质上证明了该药物在治疗寨卡病毒感染疾病中具有广泛的应用前景。同时，甘珀酸来源于甘草，资源十分丰富，获取方便；本发明专利技术能够为临床治疗由寨卡病毒引起的疾病提供很好的后选药物，具有十分良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
甘珀酸在制备抗寨卡病毒药物中的应用
本专利技术涉及药物应用
，更具体地，涉及甘珀酸在制备抗寨卡病毒药物中的应用。
技术介绍
甘珀酸(carbenoxolone)为甘草次酸的半琥珀酸酯二钠盐，甘草次酸是甘草酸及其盐(甘草甜素)水解后脱去2分子葡萄糖醛酸产生的化合物，是甘草最主要的化学成分，主要存在于甘草的根茎和根部中。甘珀酸的化学分子式为：C34H48O7Na2，分子量：614.7，甘珀酸为无色粉末，无味，溶于水形成微黄色液体。甘珀酸的通常医用用途有两种：1、作为缝隙连接阻断剂，用于减少细胞间的物质传导，主要用于心脏、胚胎、肿瘤等实验性研究。2、甘珀酸可通过抑制11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD)提高内源性糖皮质激素的活性，从而增强糖皮质激素的作用，具有较强的抗炎活性，在临床上主要用于治疗慢性胃炎、慢性消化性溃疡。寨卡病毒(Zikavirus,ZIKV)归类于黄病毒科(Flaviviridae)、黄病毒属(Flavivirus)，为单股正链RNA病毒，直径约20nm，是一种通过蚊虫进行传播的虫媒病毒。目前，基于内部基因核苷酸序列研究，寨卡病毒可分为三个基因型：东非型、西非型和亚洲型。寨卡病毒最早于1947年在非洲乌干达的恒河猴体内被发现，长期以来活动比较隐匿，2015年以前爆发疫情主要分布在非洲、东南亚和太平洋岛国。但在2015至2016年大约一年左右的时间里，寨卡病毒在南美地区(尤其是巴西、哥伦比亚、委内瑞拉等地)爆发流行，并快速传播到亚洲、欧洲，有蔓延全球之势。人感染寨卡病毒后主要引起一种轻微的病症，疾病症状与诸如登革热等其它虫媒病毒感染类似，多数寨卡病毒病患者会出现轻微发热和皮疹，另有一些患者可能还会出现结膜炎、肌肉和关节疼痛。这些症状通常在2～7天后消失，预后良好，极少引起死亡。然而，寨卡病毒肆虐的巴西自2015年10月以来婴儿小头畸形病例激增，已报道的发病率比往年高出数十倍。巴西当地婴儿小头畸形症和寨卡病毒感染存在时间和空间上的联系，在缺乏其他病因假设的情况下，寨卡病毒是很可疑的致畸原因。因此，世界卫生组织2016年2月1日将与寨卡病毒感染可能相关的小头畸形和其他神经系统疾病聚集性病例确定为“国际关注的突发公共卫生事件”。目前尚无特异、有效的抗病毒治疗措施在临床上用于抗寨卡病毒，也缺乏安全、有效的疫苗用于预防寨卡病毒感染。因此，高度重视对寨卡病毒的研究，积极研发有效抑制寨卡病毒感染的药物具有现实的重要性和紧迫性。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术中缺乏有效抑制寨卡病毒的药物的缺陷，提供甘珀酸在制备抗寨卡病毒的药物中的应用。本专利技术的首要目的是提供一种用于治疗寨卡病毒的药物。本专利技术的第二个目的是提供甘珀酸在抗寨卡病毒中的应用。本专利技术的第三个目的是提供甘珀酸在治疗寨卡病毒引起的小头畸形症的应用。本专利技术的目的是通过以下技术方案予以实现的：一种抗寨卡病毒药物，包括甘珀酸，或者其药学上可以接受的盐。本专利技术通过以不同浓度的甘珀酸作用于已经感染了寨卡病毒的细胞，来获得甘珀酸对病毒的抑制效率，实验中甘珀酸的使用浓度均在使细胞在90％以上存活率的浓度范围内进行，即排除了甘珀酸浓度过高而对实验数据的分析产生的影响，结果表明，在25μM的甘珀酸浓度下，甘珀酸对寨卡病毒的抑制率达到99％以上，说明可以用甘珀酸抑制寨卡病毒，且效果突出。即本专利技术还提供甘珀酸制备抗寨卡病毒的药物中的应用。另外，本专利技术还研究了甘珀酸药学上可以接受的盐对寨卡病毒的抑制作用，结果也发现其药学上可以接受的盐，例如甘草甜素，18β-甘草次酸均对寨卡病毒有很好地抑制作用，因此本专利技术还提供甘珀酸其药学上可以接受的盐在制备抗寨卡病毒的药物中的应用。明显的，含有甘珀酸、或者其药学上可以接受的盐的药物组合物在制备抗寨卡病毒的药物中的应用也属于本专利技术要保护的内容。优选的，所述药学上可以接受的盐包括但不限于甘草甜素、18β-甘草次酸。本专利技术首次发现，甘珀酸对寨卡病毒具有突出的抑制效果。尽管，甘珀酸与甘草甜素、18β-甘草次酸在结构上存在一定的共同结构，而已知甘草甜素、18β-甘草次酸均可以抑制多种病毒，但是甘珀酸还具备独特的C3一羟基端成酯结构，在我们的实验中发现，甘珀酸(CBX)抑制寨卡病毒的效果相比于甘草甜素(GA)和18β-甘草次酸(18β-GRA)要更显著，这表明甘珀酸的C3一羟基端成酯结构使甘珀酸相比于其它甘草酸类化合物，具备更显著的抗寨卡病毒能力。具体地，上述应用，是指制备常规药用制剂的形式来使用，所述的常规药用制剂可以单独含有活性成分甘珀酸，也可以除含有甘珀酸外，还含有药学上可以接受的载体，如适合于肠胃内和肠胃外给药的油剂，或者无机的固体或者液体赋形剂；该药用制剂的剂型可以是片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、滴剂、注射剂、乳及或者颗粒剂。优选的，上述寨卡病毒有多个基因型病毒株，主要为东非型、西非型和亚洲型。更优选的，所述寨卡病毒为亚洲型。具体的，所述抗寨卡病毒是指抑制寨卡病毒感染细胞，或者直接杀伤寨卡病毒。更优选的，所述细胞为白蚊伊蚊细胞(C6/36)、非洲绿猴肾细胞(Vero)、人肺癌上皮细胞(A549)、人单核细胞(THP-1)、人神经干细胞(hNSCs)、人原代巨噬细胞另外，研究者研究发现：寨卡病毒与登革病毒虽然相似，但是致病机理并不相同。寨卡病毒对神经细胞和生殖细胞都有高度侵染性，并导致新生儿出生缺陷以及睾丸萎缩等，但登革病毒不会导致此类似病症。正在我们的研究中发现甘珀酸并不影响登革病毒入侵宿主细胞的过程，但能够有效阻断寨卡病毒的入侵，说明甘珀酸抗寨卡的分子机制与抗登革的机制并不相同。本专利技术还通过构建ZIKV感染的动物模型，发现ZIKV会引起动物小头畸形，且感染了ZIKV的动物的脑发育出现明显迟缓，通过动物给药甘珀酸能够显著改善感染ZIKV动物的脑发育迟缓现象。因此，本专利技术还能够提供一种用于治疗寨卡病毒引起的小头畸形症的药物，包括甘珀酸，或者其药学上可以接受的盐。本专利技术同时能够提供甘珀酸，或者其药学上可以接受的盐在制备治疗寨卡病毒引起的小头畸形症的药物中的应用。优选的，所述药学上可以接受的盐包括但不限于甘草甜素、18β-甘草次酸。具体地，上述应用，是指制备常规药用制剂的形式来使用，所述的常规药用制剂可以单独含有活性成分甘珀酸，也可以除含有甘珀酸外，还含有药学上可以接受的载体，如适合于肠胃内和肠胃外给药的油剂，或者无机的固体或者液体赋形剂；该药用制剂的剂型可以是片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、滴剂、注射剂、乳及或者颗粒剂。优选的，上述寨卡病毒有多个基因型病毒株，主要为东非型、西非型和亚洲型。更优选的，所述寨卡病毒为亚洲型。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术通过对寨卡病毒的体外抑制实验证实了甘珀酸对寨卡病毒具有很好的抑制作用，本专利技术还通过构建ZIKV感染的动物模型，发现ZIKV会引起动物小头畸形，且感染了ZIKV的动物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗寨卡病毒药物，其特征在于，包括甘珀酸，或者其药学上可以接受的盐。/n

【技术特征摘要】
1.一种抗寨卡病毒药物，其特征在于，包括甘珀酸，或者其药学上可以接受的盐。


2.一种用于治疗寨卡病毒引起的小头畸形症的药物，其特征在于，包括甘珀酸，或者其药学上可以接受的盐。


3.根据权利要求1所述的抗寨卡病毒药物，或者权利要求2所述的治疗寨卡病毒引起的小头畸形症的药物，其特征在于，所述药学上可以接受的盐包括但不限于甘草甜素、18β-甘草次酸。


4.根据权利要求3所述的抗寨卡病毒药物，或者治疗寨卡病毒引起的小头畸形症的药物，其特征在于，所述寨卡病毒为东非型、西非型和亚洲型。


5.根据权利要求3...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄曦，刘婷，
申请(专利权)人：中山大学附属第五医院，
类型：发明
国别省市：广东;44