用于治疗大麻素相关障碍的3β-(4-甲氧基苄氧基)孕甾-5-烯-20-酮制造技术

本发明专利技术总体上涉及一种特定的用于治疗大麻素相关障碍的孕烯醇酮衍生物。更具体地，本发明专利技术涉及用于治疗大麻素相关障碍的式(I)化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗大麻素相关障碍的3β-(4-甲氧基苄氧基)孕甾-5-烯-20-酮
本专利技术涉及物质使用障碍领域，特别涉及大麻素相关障碍领域。本专利技术涉及不能在体内代谢成活性孕烯醇酮代谢物的特定孕烯醇酮衍生物“3β-(4-甲氧基苄氧基)孕甾-5-烯-20-酮”及其用于治疗大麻素相关障碍的用途。
技术介绍
含有合成的CB1激动剂或衍生自植物大麻(Cannabissativa)的提取物的大麻素制剂是美国和欧洲国家使用最广泛的非法精神活性物质。尤其对于但不仅限于最具有倾向的群体(14-25岁)，使用大麻素的后果非常严重，其中包括成瘾、伴随IQ降低的大脑发育改变、精神疾病的发生(包括但不限于精神分裂症和抑郁症)、由于不同的中毒综合征使受试者进入急救室、教育成果差、认知损害、收入降低、福利依赖性增加、失业以及人际关系和生活满意度降低(SubstanceAbuseandMentalHealthServicesAdministration(2013).Resultsfromthe2013NationalSurveyonDrugUseandHealth:SummaryofNationalFindings,Cerdaetal.,2012；Volkowetal.,2014；Halletal.,2009)。在美国，根据大麻使用障碍的最常用的诊断手册之一，12个月大麻素成瘾的发生率在12-17岁的年轻人中约3.4％，在18岁以上的成年人中约占1.5％。大麻素使用障碍的发生率在成年男性(2.2％)中高于成年女性(0.8％)，在12-17岁男性中(3.8％)高于12-17岁女性中(3.0％)。成年人的十二个月大麻素使用障碍患病率随年龄下降，其中在18-29岁中发生率最高(4.4％)，在65岁以上的个体中发生率最低(0.01％)。民族和种族的患病率差异不大。大麻素使用导致在美国每年也有450000人进入急诊室(DAWN报告，2013)。在这些患者中观察到几种类型的症状。最常见的是：a.近似恐慌症发作的严重焦虑状态；b.精神病、谵妄和行为严重混乱；c.呕吐综合征；d.紧张行为(Adamsetal2017,Khanetal.,2016)。最后，大麻素使用正在增加，并且只会随着西方国家休闲的和医疗性的大麻使用的合法化而进一步升级，其中在美国和大多数欧洲国家，年龄16-24岁的人的发生率超过30％。使用大麻的人中约有9％会上瘾。在青少年时期开始使用大麻的人数中，这一数字上升到六分之一，而在每天吸烟的人数中上升到25％-50％。大麻素相关障碍主要由大麻的主要精神活性成分Δ9-四氢大麻酚(THC)或任何其它合成化合物(如合成大麻素)激活CB1受体导致。已经开发了旨在通过抑制正构结合位点(内源性配体结合以激活受体的位点)来阻断CB1激活的方法，并已提交给用于减轻体重的临床试验。这些化合物中的一种，利莫那班，甚至已经以商品名投放市场。不幸的是，可用的正构拮抗剂(诸如利莫那班)抑制受体的全部活性，并且还充当CB1受体的反向激动剂，即它们不仅抑制CB1激活，而且在不存在内源性配体的情况下也抑制受体的基础活性。由于这种反向激动剂作用和对受体活性的完全抑制，基于施用正构CB1拮抗剂的可用方法也具有一系列严重的副作用。由于这些副作用，已暂停的商业化，并停止开发其它抑制CB1正构位点的方法。正构CB1拮抗剂(特别是)具有以下已知的副作用，使它们成为治疗大麻素相关障碍的不实用工具：1.它们减少食物摄入量，这表明奖赏系统普遍受到破坏；2.它们在动物中诱导焦虑相关行为并在人类中诱导焦虑症；3.它们在动物中诱导抑郁相关行为并在人类中诱导抑郁症；4.它们增加了诱导受试者激素状态损害的糖皮质激素的分泌。特别地，糖皮质激素的增加可以增加多巴胺系统的活性，其介导包括大麻素的滥用药物的奖赏作用。然后，糖皮质激素分泌增加能够导致对大麻素奖赏作用的敏感性增加，这会抵消CB1抑制剂对大麻素相关障碍的治疗作用。5.它们导致THC依赖性动物中的戒断。6.在GLP安全药理学和毒理学研究中，它们会诱导抽搐以及一般的行为和临床损害；7.它们具有肝毒性作用。最近发现，当CB1受体被合成大麻素或非常高剂量(大大高于大麻滥用者使用的THC的剂量)的THC过度激活时，大脑中的甾体激素孕烯醇酮的浓度增加(3000％)。然后，孕烯醇酮结合CB1受体上的特定位点，其与CB1激动剂(诸如THC)所结合的位点不同，并充当CB1受体(eCB1-SSi)的内源性信号传导特异性抑制剂。因此，孕烯醇酮选择性抑制CB1诱导的MAPK(丝裂原激活蛋白激酶)途径的激活，而不抑制CB1诱导的腺苷酸环化酶的抑制。尽管这种分子作用受到限制，当在暴露于THC之前施用孕烯醇酮时，它抑制了啮齿动物中大多数THC介导的行为效应(Valleeetal.,2014)。Busquets-Garcia等人也证明了孕烯醇酮可以阻断THC的与在人类中使用大麻素后所观察到的精神病样症状有关的全范围的无条件效应。从而表明模拟孕烯醇酮活性的药物可用于治疗大麻素诱导的急性精神病样状态(CIAPS)(Busquets-Garciaetal.,2017)。由于这些原因，孕烯醇酮似乎是大麻相关障碍的有前途的治疗方案。但是，孕烯醇酮不能用作药物治疗，因为它的可用性差、半衰期非常短并且在下游转化为活性类固醇。在WO2012/160006中，在用THC刺激后和/或食物剥夺后，在大鼠或小鼠中测试了孕烯醇酮的三种衍生物，即3-氟孕烯醇酮、17-甲基孕烯醇酮、3-氟-17-甲基孕烯醇酮。这些化合物能够抑制CB1激活对食物摄入的作用。测试了其它化合物(尤其是3β-苄氧基孕烯醇酮)的抑制能力：i.THC诱导的大麻素四分体的作用(体温和自发活动的降低)；ii.THC诱导的食物摄入增加，这是CB1激活的典型作用；iii.LPS诱导的TNFα升高，这是CB1拮抗剂的另一典型作用。WO2014/083068公开了“3β-(4-甲氧基苄氧基)孕甾-5-烯-20-酮”及其用于抑制CB1受体的用途，但是其以非常普通的方式。特别是，其没有提及抑制由THC引起的CB1激活。但是，目前尚无批准的大麻素相关障碍的药物治疗方法，因此这是一项重要的尚未满足的医学需求。因此，仍然需要治疗大麻素相关障碍。基于可用于人类的CB1受体的信号传导特异性抑制开发大麻素相关障碍的治疗方法存在许多挑战。因此，此类化合物应同时显示以下所有特征：1.它应以选择性和信号传导特异性的方式抑制CB1受体的活性。2.它应抑制CB1激动剂的各种无条件和有条件行为效应，以便用于治疗不同的大麻素相关障碍。对于信号传导特异性抑制剂，这是一个特殊的挑战。由于该化合物仅改变通过激动剂激活CB1的某些细胞作用。因此，无法预测在大麻素的不同行为效应中，哪些会被信号传导特异性抑制剂改变。3.它应避免CB1抑制剂的已知副作用。特别是它不应诱导：a.食物摄入减少；b.与焦虑和抑郁相关的行为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗大麻素相关障碍的根据式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180220 EP 18305177.01.用于治疗大麻素相关障碍的根据式(I)的化合物：





2.根据权利要求1所述的用途的化合物，其中所述大麻素相关障碍选自大麻素使用障碍；大麻素中毒；大麻素戒断；其它大麻素诱导的障碍；待分类的大麻素相关障碍；大麻素呕吐综合征；大麻素诱导的紧张症。


3.根据权利要求1或2所述的用途的化合物，其中所述大麻素相关障碍是大麻素使用障碍。


4.根据权利要求1或2所述的用途的化合物，其中所述大麻素相关障碍是大麻素中毒。


5.根据权利要求1或2所述的用途的化合物，其中所述大麻素相关障碍是大麻素戒断。


6.根据权利要求1或2所述的用途的化合物，其中所述大麻素相关障碍是选自大麻素诱导的焦虑症、大麻素诱导的精神障碍、大麻素诱导的睡眠障碍、大麻素中毒谵妄的其它大麻素诱导的障碍。


7.根据权利要求1或2所述的用途的化合物，其中所述大麻素相关障碍是待分类的大麻素相关障碍。


8.根据权利要求1或2所述的用途的化合物，其中所述大麻素相关障碍是大麻素呕吐综合征。


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【专利技术属性】
技术研发人员：P·V·皮亚扎，S·法布尔，M·梅特纳，S·蒙雷祖恩，A·比斯凯加西亚，D·科塔，G·马西卡诺，JM·勒韦斯特，M·瓦莱，
申请(专利权)人：艾丽斯发尔玛公司，国家医疗保健研究所，波尔多大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR