双网络外科胶黏剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及生物材料领域，公开了一种双网络医用外科胶黏剂及其制备方法，该方法将改性修饰的海藻酸钠水溶液与改性修饰的多氨基和羧基化合物交联剂溶液在原位混合后快速形成凝胶。该医用外科胶黏剂混合初期为液体状态，可对创面的缝隙进行填充，在短时间内发生化学交联，混合溶液发生凝胶化，最终在创面形成良好粘附和填充的凝胶，且通过添加适量的羟基磷灰石，有效提高了凝胶的粘结性能。

【技术实现步骤摘要】
双网络外科胶黏剂及其制备方法
本专利技术涉及生物材料领域，具体而言，涉及一种双网络医用外科胶黏剂及其制备方法。
技术介绍
缝合是创伤或手术后最常见的伤口愈合和修复方法，但这种方法有许多缺点，比如对组织造成进一步的损伤、增加感染概率以及体液和空气泄漏。外科胶黏剂是一种可原位交联的凝胶，是伤口愈合和组织修复的重要材料，与传统的缝合方法相比，它们可以在组织之间产生足够的机械强度粘附，并在伤口处形成屏障。随着手术要求的提高，对伤口闭合和愈合的提出更高的要求，生物胶显示出很大的应用前景。组织密封剂的一般目的是快速附着组织形成临时屏障，以防止手术切口或切除后组织伤口的液体泄漏(如血液，肠道内容物，脑脊液)和气体(如空气)。组织密封剂可以作为传统组织封闭方法(如缝合或结合)的辅助材料，但它们也可以单独作为伤口的闭合材料。目前商用的组织密封剂在潮湿和高度动态的环境中表现不佳，例如在血液存在的情况下不能提供很好的粘附。另外，大多数临床上可用的粘合剂和密封剂不能提供弹性和良好的附着力。比如氰基丙酸酯胶粘剂基层附着力快，牢固，但固化后无弹性，多糖胶粘剂具有类似于组织的弹性，但其粘着力相对较弱。因此，临床上对外科密封胶的需求尚未得到满足，生物粘合剂市场仍有很大的增长空间。
技术实现思路
针对现有技术中的问题，本专利技术提供了一种双网络医用外科胶黏剂的制备方法，采用该方法制备的胶黏剂具有类似于组织的弹性，并具有较强的粘附力，且在潮湿情况下仍具有较好的粘附作用。为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种双网络医用外科胶黏剂的制备方法，包括以下步骤：S1、将改性修饰的海藻酸钠溶于磷酸盐缓冲溶液中，得到淡黄色溶液，作为第一溶液；将改性修饰的多氨基和羧基高分子聚合物和介孔羟基磷灰石在磷酸盐缓冲溶液中混合，搅拌至澄清透明，得第二溶液；S2、将第一溶液和第二溶液装入等体积的注射器中，双联注射装置中推挤，等体积混合成凝胶。其中，步骤S1所述改性海藻酸钠的改性方法为使用氧化剂将海藻酸钠的羟基氧化成醛基；所述改性多氨基和羧基高分子聚合物得改性方法为使用EDC和NHS活化羧基后，加入多巴胺；所述磷酸盐缓冲溶液由磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、氯化钠和氯化钾配置而成，且其pH为7.4。优选的，所述改性海藻酸钠由海藻酸钠和氧化剂反应得到，所述氧化剂为高碘酸盐、高锰酸盐、次氯酸盐、臭氧、过氧化物、氢过氧化物、过硫酸盐、过氧有机酸中的一种或多种。更加优选的，所述氧化剂为高碘酸钠，所述海藻酸钠与高碘酸钠的质量比为1:0.1-3；所述海藻酸钠的改性过程具体为：将海藻酸钠溶于超纯水中，浓度为5-10wt％，加入高碘酸钠，避光反应12-24h。优选的，所述羟基磷灰石的孔径为5-10nm、颗粒大小为100-300nm；所述羟基磷灰石可采用的制备方法包括化学沉淀法、水热合成法、溶胶-凝胶法和模拟体液法，更加优选地，采用水热法制备的羟基磷灰石效果最好。优选的，所述多氨基和羧基高分子聚合物为明胶，进一步地，所述明胶的改性方法具体为：将明胶在35-50℃下溶于超纯水中，浓度为1-5wt％，加入EDC和NHS，活化0.5-2h之后，加入多巴胺，其中明胶与多巴胺的质量比为1:0.1-5，多巴胺与EDC、NHS的质量比为1:1-2:0.8-1.5。更加优选的，所述明胶的改性方法为：将明胶在40℃下溶于超纯水中，浓度为1wt％，加入EDC和NHS，活化0.5h之后，加入多巴胺，其中明胶与多巴胺的质量比为1:1，多巴胺与EDC、NHS的质量比为1:1:0.8。进一步的，在上述技术方案中，所述改性海藻酸钠在第一溶液中的浓度为5-10wt％，所述改性明胶在第二溶液中的浓度为10-20wt％，所述羟基磷灰石在第二溶液中的浓度为0.005-1wt％。本专利技术的有益效果是：改性海藻酸钠与改性多氨基和羧基高分子聚合物通过多巴胺自聚和席夫碱反应形成交联点，原位快速形成具有三维网状结构的凝胶，该凝胶有利于细胞的粘附和组织的生长。而且水凝胶网络上具有多巴胺和醛基可以与组织上的氨基或巯基等官能团反应，提供较好的湿粘附性能。另外，通过添加羟基磷灰石，在保证水凝胶良好生物相容性的同时还有效提高了凝胶的粘附力。附图说明图1为本专利技术制备的双网络医用外科胶黏剂的流变学性能检测结果图；图2为搭接剪切测试法检测粘合凝胶粘合力示意图；图3为本专利技术实施例2所制备的双网络医用外科胶黏剂的表面低倍SEM图；图4为本专利技术实施例2所制备的双网络医用外科胶黏剂的切面低倍SEM图；图5为本专利技术中凝胶成胶示意图(左图为溶液态，右图为凝胶态)。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限制本专利技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。在本专利技术的描述中，需要说明的是，术语“第一”、“第二”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。下面对本专利技术实施例的双网络医用外科胶黏剂及其制备方法进行具体说明。一种双网络医用外科胶黏剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将改性修饰的海藻酸钠溶于磷酸盐缓冲溶液中，搅拌均匀，得到淡黄色溶液，作为第一溶液。具体的，可采用手动搅拌的方式，且搅拌时间为5～20min。海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，其分子由β-D-甘露糖醛酸(β-D-mannuronic，M)和α-L-古洛糖醛酸(α-L-guluronic，G)按(1→4)键连接而成，是一种天然多糖，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性。(2)将羟基磷灰石和改性多氨基和羧基高分子聚合物在磷酸盐缓冲溶液中混合，搅拌至澄清透明，得第二溶液；具体的，采用超声搅拌5～20min。(3)将第一溶液和第二溶液装入等体积的注射器中，双联注射装置中推挤混合成凝胶。改性使海藻酸钠相邻的两个羟基氧化成醛基，与改性多氨基和羧基高分子聚合物上的氨基反应，发生席夫碱反应形成第一网络。改性多氨基和羧基高分子聚合物，是使用EDC和NHS活化羧基，与多巴胺分子上的氨基反应，引入多巴胺，增强湿粘附。同时，多巴胺氧化自聚，形成第二网络。实施例1称取1g海藻酸钠，溶于50ml水中，加入0.75g高碘酸钠，避光反应24小时，然后透析三天，冷冻干燥，得到改性海藻酸钠。将明胶在40℃下溶于超纯水中，浓度为1wt％，加入EDC和NHS，活化0.5h之后，加入多巴胺。其中，明胶与多巴胺的质量比为1:1，多巴胺与EDC、NHS的质量比为1:1:0.8。称取0.1g改性海藻酸钠溶于1ml磷酸盐溶液中，搅拌使其充分溶解，得到淡黄色溶液，作为第一溶液。称取0.2g改性明胶溶于1ml磷酸盐溶液中，再加入0.01g的羟基磷灰石(采用水热法制备，其粒径为100-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双网络外科胶黏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1、将改性海藻酸钠溶于磷酸盐缓冲溶液中，作为第一溶液；将羟基磷灰石与改性多氨基和羧基高分子聚合物混合溶于磷酸盐缓冲溶液中，作为第二溶液；/nS2、将第一溶液和第二溶液等体积混合成凝胶；/n其中，步骤S1所述改性海藻酸钠的改性方法为使用氧化剂将海藻酸钠的羟基氧化成醛基；所述改性多氨基和羧基高分子聚合物得改性方法为使用EDC和NHS活化羧基后，加入多巴胺。/n

【技术特征摘要】
1.一种双网络外科胶黏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将改性海藻酸钠溶于磷酸盐缓冲溶液中，作为第一溶液；将羟基磷灰石与改性多氨基和羧基高分子聚合物混合溶于磷酸盐缓冲溶液中，作为第二溶液；
S2、将第一溶液和第二溶液等体积混合成凝胶；
其中，步骤S1所述改性海藻酸钠的改性方法为使用氧化剂将海藻酸钠的羟基氧化成醛基；所述改性多氨基和羧基高分子聚合物得改性方法为使用EDC和NHS活化羧基后，加入多巴胺。


2.根据权利要求1所述双网络外科胶黏剂的制备方法，其特征在于，所述改性海藻酸钠由海藻酸钠和氧化剂反应得到，所述氧化剂为高碘酸盐、高锰酸盐、次氯酸盐、臭氧、过氧化物、氢过氧化物、过硫酸盐、过氧有机酸中的一种或多种。


3.根据权利要求2所述双网络外科胶黏剂的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为高碘酸钠，所述海藻酸钠与高碘酸钠的质量比为1:0.1-3。


4.根据权利要求3所述双网络外科胶黏剂的制备方法，其特征在于，所述氧化剂改性海藻酸钠的方法为：将海藻酸钠溶于超纯水中，浓度...

【专利技术属性】
技术研发人员：李玉林，郑凯凯，赵冰，周栋，
申请(专利权)人：湖北大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42