溶出检测方法和仪器技术

溶出检测方法测定特定组分溶出过程，在该过程中以下制剂被溶出到检测液体中，该制剂至少含有溶出后化学性质随时间变化的特定组分和溶出后化学性质不随时间变化的杂质组分。该方法包括：得到包括所述特定组分和其分解物质的体系在两个等吸光点波长λ１、λ２处的该杂质组分吸光度的比率ｋ和该特定组分的吸光度比率ｋ′，并且该方法用ｋ×Ｃ２（ｔ）－Ｃ１（ｔ）＝ｋ×Ａ２（ｔ）－Ａ１（ｔ）和Ａ１（ｔ）／Ａ２（ｔ）＝ｋ′由所述制剂的溶出过程中的多个时间点ｔ在所述的两个等吸光点波长λ１、λ２测定的吸光度Ｃ１（ｔ）、Ｃ２（ｔ）计算所述特定组分吸光度Ａ１（ｔ）、Ａ２（ｔ）中的至少一个，并将结果转换为溶出浓度。

【技术实现步骤摘要】
本申请要求2005年3月28日提交的日本专利申请号2005-090700的外国优先权，该内容作为参考在此引入。 专利技术
技术介绍
领域本专利技术涉及用于评价包含于药物制剂中的特定组分的溶出(elution)性质的溶出检测。更具体而言，本专利技术涉及一种溶出检测方法及用于该方法的溶出检测仪器，该方法用于在类似于消化道内的状态(环境)的溶出检测液体中测定制剂如片剂或胶囊剂中的特定组分溶液的量(volume)以得到特定组分的溶出浓度。相关技术通常，尽管药物的形状是相同的，当仅仅改变片剂大小时，药物制剂也会有溶出性质和效力方面的变化。即使大小是未改变的，药物表面上的不同的包衣也导致溶出性质和效力的变化。当将含有特定组分的药物制剂投放市场时，需要溶出检测用来评价特定组分溶出到溶出检测液体中的性质。如果特定组分不在预定时间内溶出，则被认定不能得到预期效力。溶出检测液体指酸性(大约pH 1)、弱酸性(大约pH 4)或中性(大约pH 7)的溶出检测液体。尤其是在要求体外-体内相关的制剂的情况下，推荐按照FDA指示使用中性检测液体。在药物制剂的开发中，研究各种制剂配方以建立具有特定组分的最优溶出性质的制剂配方以便特定组分以预期效力在体内递送。这些为背景，在药物制剂开发中的溶出检测涉及大量被评价的样品。溶出检测在分析中是麻烦的并花费时间。因此，在开发药物制剂中加速溶出检测操作是基本的要求。通常，用于药物的溶出检测方法于日本药典中规定。尽管日本药典在其溶出检测方法中规定操作规程，但它不包括由得到的数据计算药物溶出浓度的方法的详述。测定药物量的方法通常包括吸光度测定法(UV方法)和液相色谱法(HPLC方法)。吸光度测定法将含有从制剂中溶出的特定组分的检测液体填加到某种玻璃或石英的池(cell)中，在预定波长用分光光度计测定该检测液体的吸光度，并根据工作曲线得到溶出的程度。液相色谱经由液相色谱技术从含有从制剂中溶出的特定组分的检测液体中单独分离特定组分，并通过使用分光光度计由特定组分的吸光度得到溶出程度。吸光度测量方法是简单并准确的，因此它经常被用于药物质量检测实验(quality management tests)。其优点包括短的分析时间和分析中需要的小的操作费用。如果除了特定组分外杂质组分被混合在制剂中，很难选择性地单独测定特定组分。杂质组分泛指防碍特定组分量的测定的组分，例如包含于制剂中的抗氧化剂(如抗坏血酸)或抗菌剂和milderproofing剂以及具有紫外或可见区吸收的药物添加剂。液相色谱能分离制剂中的多种组分并测定其量，缺点包括长的分析时间和大的操作费用。对于特定组分有变化倾向的物质，在需要长分析时间的液相色谱方法中特定组分会变化，因此难以得到精确值。通常，药物的溶出检测评价单独的特定组分A的溶出过程，假定特定组分是A并且不需要评价从特定组分A变化而来的分解物质(decomposedmatter)A′。然而，在溶出检测中，在例如涉及会变化的特定组分A的测量中，测定特定组分A和从特定组分A变化而来的分解物质A′的量以测定总组分量A+A′，或将特定组分A转变为分解物质或其衍生物A″用于测定(参考文件412卷，由Federation of Pharmaceutical Manufacturers’Associations ofJapan出版的“management of hardly-soluble pharmaceutical and variationpharmaceutical for the quality reevaluation”)。为了测定特定组分A和从特定组分A变化而来的分解物质A′的量并得到总组分量A+A′，通常的方法包括通过HPLC方法分别分离存在于溶出液中的特定组分A和分解物质A′并得到其总量的方法，或通过HPLC方法分别分离存在于溶出液中的特定组分A和分解物质A′仅测定特定组分A的量，并通过基于一级分解(primary decomposition)反应的Nelson-Wagner方法校正从特定组分A到分解物质A′变化的量，并得到溶出率的方法。附图说明图10显示通过Nelson-Wagger方法对分解物质A′的测定实例。该方法从反应速度计算特定组分A到分解物质A′变化的量并经模拟得到溶出曲线。注意在该方法中，特定组分A转变到分解物质A′的反应在取样后必须立即停止，其造成操作麻烦。在通过吸光度测定法测定溶出检测液体中的特定组分中，如果制剂含有不是该特定组分且具有紫外或可见区吸收的杂质组分，则难以选择性地测定单独的特定组分。此外，如果特定组分容易在检测液体中变化，则不能测定精确的溶出量。在通过液相色谱测定溶出检测液体中的特定组分时，特定组分的反应必须在取样后通过pH调整而立即停止，这增加了操作的麻烦。
技术实现思路
本专利技术使用吸光度测定法，即使在特定组分有变化或杂质组分共存在检测液体中的情况下，也可增强检测液体中的特定组分的选择性以加速药物的质量检测。本专利技术的一项或多项实施方案提供测定特定组分溶出过程的溶出检测方法，在该过程中以下制剂被溶出到检测液体中，该制剂至少含有溶出后化学性质随时间变化的特定组分和溶出后化学性质不随时间变化的杂质组分，该方法包括得到包括所述特定组分和其分解物质的体系在两个等吸光点波长λ1、λ2处的该杂质组分吸光度的比率k和该特定组分的吸光度比率k′；在该制剂的溶出过程的多个时间点t，在检测液体的两个等吸光点波长测定每个时间点的吸光度C1(t)、C2(t)，并通过使用下列关系式计算该特定组分吸光度A1(t)、A2(t)中的至少一个k×C2(t)-C1(t)＝k×A2(t)-A1(t) (1)及A1(t)/A2(t)＝k′ (2)；及将该结果转换为溶出浓度。“包括特定组分和其分解物质的体系”不限于包括两组分即特定组分和分解物质的体系，而是该体系可包括显示光谱不随时间变化的组分。这是因为这种组分对检测等吸光点波长没有影响。本专利技术的“分解物质”作为被包括所有化学转换的化合物如衍生物的概念使用。当特定组分和其分解物质的吸收光谱是在两个组分的浓度比率变化的同时保持总浓度不变的条件下测定时，吸收曲线经常具有在单个点交叉的交点。该交点被称作“等吸光点”。等吸光点对应特定组分和其分解物质的摩尔吸光度相等的波长。本专利技术利用不管组成(composition)如何等吸光点的吸光度是恒定的事实。术语“溶出”表示制剂C中的特定组分A溶出到检测液体中。术语“分解”指溶出到检测液体中的特定组分通过物理或化学变化成为具有不同化学性质的组分A′的变化。在本专利技术中“分解物质”被作为包括所有化学转换的化合物如衍生物的概念使用。等吸光点波长可根据吸收光谱的微分(differential)以及吸收光谱本身得到。溶出检测液体也含有化学性质不随时间变化的且其光谱形状不变的杂质组分。吸收光谱的时间微分(time differentiation)能消除杂质组分的影响。在本专利技术中，吸光度及其微分值在强度上相等的波长定义为等吸光点波长。使用的对时间微分值不具体限定而是可为n级微分值，例如一级微分值、二级微分值或三级微分值。本专利技术的一个或多个实施方案提供溶出检测仪器，该溶出检测仪器包括溶出试验器，用于溶出被测定的制剂到检测液体中；检测器本文档来自技高网...

【技术保护点】
测定特定组分溶出过程的方法，在该过程中以下制剂被溶出到检测液体中，该制剂至少含有溶出后化学性质随时间变化的特定组分和溶出后化学性质不随时间变化的杂质组分，该方法包括：得到包括所述特定组分和其分解物质的体系在两个等吸光点波长λ１、λ２处的该杂质组分吸光度的比率ｋ和该特定组分的吸光度比率ｋ′；在该制剂的溶出过程的多个时间点ｔ，在检测液体的两个等吸光点波长测定每个时间点的吸光度Ｃ１（ｔ）、Ｃ２（ｔ），并通过使用下列关系式计算该特定组分吸光度Ａ１（ｔ）、Ａ２（ｔ）中的至少一个：ｋ×Ｃ２（ｔ）－Ｃ１（ｔ）＝ｋ×Ａ２（ｔ）－Ａ１（ｔ）（１）及Ａ１（ｔ）／Ａ２（ｔ）＝ｋ′（２）；及将该结果转换为溶出浓度。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：岩田庸助，毛利元昭，浅川直树，
申请(专利权)人：株式会社岛津制作所，卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]