本发明专利技术提供了一种SOX2靶向药物抑制肺癌干细胞增殖的应用，所述SOX2靶向药物为半枝莲提取物，所述SOX2靶向药物通过靶向抑制SOX2干扰肺癌干细胞增殖及其多药耐药性，且该药物具有毒副作用可耐受并容易口服和吸收通过细胞增殖、细胞凋亡、细胞周期阻滞实验证明本发明专利技术的多肽可以有效抑制肿瘤干细胞的增殖，而且该药物在高剂量下对小鼠没有明显的组织损伤或者毒性。
【技术实现步骤摘要】
一种SOX2靶向药物抑制肺癌干细胞增殖的应用
本专利技术涉及一种SOX2靶向药物抑制肺癌干细胞增殖的应用，具体涉及半枝莲提取物通过靶向结合干细胞转录因子SOX2在体内外抑制肺癌细胞生长并干扰干细胞增殖的应用。
技术介绍
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。临床上常规治疗手段包括手术切除、靶向治疗、免疫治疗和放化疗。个体化靶向治疗如EGFR、ALK抑制剂虽然取得了良好的治疗效果，突变EGFR和ALK携带病人只占NSCLC患者的约15％，且多数患者用药1年后仍会产生耐药性。近年开展的免疫疗法虽取得了巨大进展，仍缺乏灵敏和特异的疗效预测指标，且免疫耐药的问题仍需克服。晚期或转移性肿瘤以及靶向和免疫治疗无效的病人对常规化疗药物极易产生原发或继发耐药。因此，探索克服或延缓肿瘤耐药产生的新策略具有重要的临床和社会价值。肿瘤干细胞是肿瘤复发和耐药发生的重要原因，具有以下生物学特性：无限增殖和分化潜能；多重耐药性和早期转移能力；表达与干细胞相关的分子标记和信号通路。干细胞转录因子SOX2(SRYrelatedHMGbox-2)是维持胚胎干细胞及多种组织干细胞自我更新和增殖能力的关键物质。SOX2基因的异常表达与多种癌前病变及肿瘤细胞的恶性生物学行为密切关联。研究提示，下调肺癌干细胞内SOX2表达水平能够在体内外有效抑制其成瘤和转移能力。Hoechst33342染色显示，与亲本细胞相比，SOX2在具有肿瘤干细胞特性的肺腺癌侧群细胞内表达水平较高，敲除SOX2表达可有效抑制癌细胞体内增殖和成瘤。靶向SOX2上游调控分子的抑制剂(如TGFβ、Hedgehog通路组份、FGFR和EGFR等)虽然间接抑制了SOX2表达，这些药物的特异性较差，伴随着严重的临床副作用，如乏力、嗅觉丧失、关节疼痛等。通过基因手段对SOX2转录和翻译水平的修饰分子容易降解，尚不能用于临床。目前，仍没有直接靶向SOX2的抑制剂或小分子化合物。中医药治疗恶性肿瘤具有增效减毒、缓解症状、改善生活质量、延长生存期的作用，临床常表现为患者长期带瘤生存，这常是中药治疗的优势所在，但是其具体机理仍然属于未知。半枝莲，别名通经草、并头草、牙刷草、小韩信草、小耳挖草等，性味功用辛、苦，寒。归肺、肝、肾经，清热解毒，化瘀利尿。已有研究表明半枝莲具有一定的抗肿瘤作用,可用于原发性肝癌的治疗,刘寄奴、板蓝根等同用。而且有一定的抗乙肝病毒作用,可用于乙型肝炎患者，但是其具体机理未知。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术的目的在于提供半枝莲提取物通过靶向结合干细胞转录因子SOX2在体内外抑制肺癌细胞生长并干扰干细胞增殖的应用。本专利技术提供了半枝莲提取物或其药学上可接受的衍生物在制备抗肺癌药物中的用途。其中，所述抗肺癌药物为细胞毒类药物或细胞诱导剂类药物。本专利技术中所述细胞诱导剂类药物是指诱导恶性肿瘤细胞向着恶性程度、干性表型降低，分化更成熟、对药物敏感性增加等有利于肿瘤治疗的方向发展的药物，包括启动肿瘤细胞程序性死亡，降低肿瘤干细胞干性，诱导恶性肿瘤细胞或干细胞分化为正常细胞或横向分化为正常细胞的药物。进一步地，所述细胞诱导剂类药物是细胞分化诱导剂类药物或细胞凋亡诱导剂类药物。更进一步地，所述细胞分化诱导剂类药物是诱导肿瘤细胞或肿瘤干细胞分化为良性细胞或横向分化为正常细胞的药物；或者是降低肿瘤干细胞干性的药物。更进一步地，细胞凋亡诱导剂类药物是肿瘤细胞凋亡诱导剂类药物或肿瘤干细胞凋亡诱导剂类药物。本专利技术中，所述细胞诱导分化剂类药物，是指诱导恶性肿瘤细胞或肿瘤干细胞重新分化向正常方向逆转的药物，其基本特点在于诱导肿瘤细胞或肿瘤干细胞分化为良性细胞或横向分化为正常细胞。优选的，可以将恶性肿瘤细胞或干细胞横向分化为脂肪细胞或脂肪细胞样细胞等正常细胞。其中，所述药学上可接受的衍生物为半枝莲提取物的盐、酯、卤代物或其前体药物。其中，所述半枝莲提取物药学上可接受的盐为半枝莲提取物与金属离子或酸形成的盐。其金属盐成盐形式多采用半枝莲提取物与无机碱反应生成，如氢氧化物，所生成的盐可以是半枝莲提取物的钾盐、钠盐、镁盐、铁盐、锌盐等；半枝莲提取物还可以与较其酸性更强的酸成盐，包括药学上常见的有机酸或无机酸，如半枝莲提取物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等。本专利技术所述半枝莲提取物药学上可接受的酯是以半枝莲提取物的羟基与其他有机酸的羧酸基团共同形成酯键后的产物。本专利技术所半枝莲提取物药学上可接受的卤代物是指通过在半枝莲提取物的结构中，通过卤素取代C原子上的H而制备得到，目前对卤代化合物的研究表明，药物经卤代后可改善其药代动力性能，如氯代物。本专利技术的一种实施方式中，还包括了同位素标记的半枝莲提取物或其药学上可接受的盐，所述同位素标记化合物是指与半枝莲提取物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入半枝莲提取物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本专利技术范围之内。本专利技术所半枝莲提取物药学上可接受的前体药物，是指半枝莲提取物经过化学结构修饰后得到的在体内经酶或非酶的转化释放出半枝莲提取物而发挥药效的化合物。其中，所述药物为经胃肠道吸收制剂、注射剂、植入制剂或透皮吸收剂。其中，胃肠道给药制剂是目前最为常见的用药形式，且实验操作方便，因此，本专利技术具体实施方式中采用灌胃给药进行半枝莲提取物的药效试验，但这并不表示，半枝莲提取物抗肿瘤干细胞的用药形式仅限于胃肠道给药，本领域技术人员可以根据半枝莲提取物的物理化学性质，结合现代制剂技术和病患的实际需要，将其制备成注射剂、头皮吸收制剂、植入制剂等多种制剂，从而扩大其给药途径，并提高药物靶向性或有效避免不必要的毒副作用。本专利技术研究发现，半枝莲提取物在体外、体内都表现出了良好的抗肺癌活性，且实验表明，半枝莲提取物可以通过抑制肿瘤生长、诱导肿瘤细胞和肿瘤干细胞横向分化和凋亡的良好效果，且对正常细胞毒副作用小，具有良好的应用前景。本专利技术化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种SOX2靶向药物在抑制肺癌干细胞增殖的应用，其特征在于所述SOX2靶向药物为半枝莲提取物或其药学上可接受的衍生物。/n
【技术特征摘要】
1.一种SOX2靶向药物在抑制肺癌干细胞增殖的应用，其特征在于所述SOX2靶向药物为半枝莲提取物或其药学上可接受的衍生物。
2.如权利要求1所述的应用，其中半枝莲提取物的制备方法为将半枝莲(ScutellariabarbataD.Don)干燥全草样品粉碎后，利用常规的提取方法，室温下用甲醇10L动态冷浸提取3次，合并提取液，真空浓缩，得总浸膏，粗提物浸膏用DMSO溶解，于-20度储存。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的衍生物桑为半枝莲提取物与金属离子或酸形成的盐。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述金属离子为钾、钠、镁、铁或锌离子；...
【专利技术属性】
技术研发人员：杜静，
申请(专利权)人：滨州医学院附属医院，
类型：发明
国别省市：山东;37
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