一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种轴手性9‑芳基四氢吖啶类化合物的合成方法，包括：根据反应式Ⅰ，以手性螺环磷酸为催化剂，于70‑90℃温度下，使2‑氨基二芳基甲酮化合物与环己酮或其衍生物在有机溶剂中进行反应，即得9‑芳基四氢吖啶类化合物；其中，R

【技术实现步骤摘要】
一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法及应用
：本专利技术涉及有机化合物合成
，尤其涉及一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法。
技术介绍
：吖啶类化合物因具有广泛的药理活性和生物活性被认为是药物合成领域的重要骨架。以四氢吖啶为骨架治疗阿兹海默症的新药塔克宁(Tacrine)，是目前获得批准用于治疗这种极具破坏性疾病的唯一药物。近年，在药物分子筛选过程中，许多具有这种优势结构的生物活性化合物被设计、合成。另外，很多研究都表明非消旋体具有比相应消旋体具有更好的药物活性。基于喹啉骨架合成的方法学实例非常丰富，也发展了很多的人名反应，早在130多年前就报道了羰基化合物和邻氨基苯甲醛的环化反应，迄今仍然是构建多取代喹啉最直接的手段之一。在申请号为201510813903.6的中国专利申请中公开了一种吖啶类化合物的制备方法。所制备的吖啶化合物结构式如图，其中R1，R2，R3为氢原子，烷基，芳基，卤素，烷氧基，芳氧基，三氟甲基等。脱氢方法：邻氨基二苯甲酮和环己酮为反应原料，甲苯作溶剂，酸的催化下，150℃反应8小时，反应结束后，浓缩，柱层析分离得到喹啉化合物。喹啉化合物在三氟乙酸钯，1,10-菲啰啉催化下，NMP做溶剂，O2氛围，在100℃温度条件下反应6小时后，萃取，浓缩，柱层析提纯，得到吖啶化合物，产率在60％-80％。但是，通过该方法合成的是消旋的四氢吖啶，由于芳基邻位没有基团，导致9位芳基和吖啶之间的C-C键旋转能垒偏小，不能形成阻转手性。因而，现有技术中还没有利用阻转选择性催化不对称反应制备轴手性喹啉-芳基骨架的方案，一定程度上导致药物开发领域失去了许多机会。因此，迫切需要开发高效的有机合成方法学实现结构多样的轴手性喹啉分子的精准构筑。
技术实现思路
：本专利技术的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种轴手性9-芳基四氢吖啶的合成方法，采用本专利技术的合成方法得到的对映异构体过量值达到95％，分离产率达到60％以上，为具有类似骨架的手性药物分子合成提供一种有效途径。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种轴手性9-芳基四氢吖啶类化合物的合成方法，其特征在于，包括：根据反应式Ⅰ，以手性螺环磷酸为催化剂，于70-90℃温度下，使2-氨基二芳基甲酮化合物与环己酮或其衍生物在有机溶剂中进行反应，即得9-芳基四氢吖啶类化合物；其中，R1选自氢、卤素或烷基中的任一种，R2选自烷基或卤素中任一种，R3选自氢、烷基或芳基中的一种；优选地，R1选自氯或甲基；R2为氯或甲基；R3为甲基、乙基或芳基中的任一种；在根据本专利技术的一个实施方案中，还包括：以乙酸乙酯：石油醚作流动相，通过硅胶层析柱将得到的9-芳基四氢吖啶类化合物分离纯化；其中，流动相的浓度梯度为30:1-5:1。在根据本专利技术的一个实施方案中，反应前，加入到所述有机溶剂中2-氨基二芳基甲酮的浓度为0.1mol/L。在根据本专利技术的一个实施方案中，所述2-氨基二芳基甲酮与脂环烃或其衍生物的摩尔比为1:1.2-1:3，优选为1:3。在根据本专利技术的一个实施方案中，还包括：反应前加入添加剂2-萘胺；2-萘胺的加入可以和环己酮形成亚胺，可以加快反应速率和提高反应的对映选择性。优选地，反应前还加入了活化的分子筛粉末，分子筛主要作用是吸收反应过程中产生的副产物水，加快反应速率。在根据本专利技术的一个实施方案中，所述2-萘胺与2-氨基二芳基甲酮的摩尔比为1：2-3。在根据本专利技术的一个实施方案中，所述有机溶剂由任意比例混合的三氯甲烷和四氯化碳组成；优选地，有机溶剂中三氯甲烷和四氯化碳的体积比为4：1。在根据本专利技术的一个实施方案中，所述手性螺环磷酸在3位和3’位分别连接9-菲基团；优选地，手性磷酸的用量为2-氨基二芳基甲酮化合物的摩尔量的15％。本专利技术的另一方面还提供了根据上述的合成方法制备的轴手性9-芳基四氢吖啶类化合物。本专利技术的再一方面提供了上述轴手性9-芳基四氢吖啶类化合物在制备药物或药物中间体中的应用。本专利技术的有益效果是：1)本专利技术的制备工艺简单，工艺流程短，无需特殊设备与实验操作，反应对水、空气不敏感；2)本专利技术首次合成了轴手性的9-芳基四氢吖啶；3)本专利技术由于首次实现了合成轴手性9-芳基四氢吖啶，从而为类似结构制备提供方法上的选择，为轴手性杂环的构建提供新的思路和方法，从而推动轴手性构筑技术的发展和轴手性药物的研发，还将为新产物的发现，新反应的设计开发和有机小分子催化的拓展提供新的源泉，对不对称催化和药物化学等领域有重要的启示意义。附图说明：图1为可选择的脂环酮底物的分子结构示意图，其中还记载有对应底物反应后产物中对映体过量(ee值)和非对映体比例(dr)值；图2为可选择的2-氨基芳基酮的底物的分子结构示意图，其中还记载有对应底物反应后产物中对映体过量(ee值)和非对映体比例(dr)值。具体实施方式：下面结合附图对本专利技术的较佳实施例进行详细阐述，以使本专利技术的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本专利技术的保护范围做出更为清楚明确的界定。实施例1轴手性9-芳基四氢吖啶类化合物的制备向15mL干燥带磁子的厚壁耐压瓶内依次加入活化的分子筛粉末(100mg)，手性磷酸催化剂(10.0mg,0.015mmol)，2-萘胺(5.7mg,0.040mmol)，(2-氨基-4-氯苯基)(1-萘基)甲酮(2-amino-4-chlorophenyl)(naphthalen-1-yl)methanone(0.10mmol)，四氯化碳(0.2mL)，氯仿(0.8mL)和环己酮(0.30mmol)，旋紧四氟螺纹密封帽。将反应混合物置于预先加热的80℃油浴中反应4天，薄层色谱显示原料已消失。反应过程如反应式Ⅱ所示，催化剂结构如式1所示。直接将反应混合物用硅胶层析柱分离，使用乙酸乙酯：石油醚(30:1至10:1)作流动相，薄层色谱跟踪，收集产物。得到26.4毫克白色固体(产率77％)，产物的对映体过量值(ee)为92％.ee值是通过手性HPLC分析得出。[分析条件：DaicelChiralpakIC,isopropanol/hexane(03:97),1.0mL/min,λ＝254nm,tr(minor)＝7.63min,tr(major)＝8.06min].m.p.133-134℃；[α]D25＝+27.74(c＝1.0,EtOAc)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.17-7.09(m,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),3.23(t,J＝6.8Hz,2H),2.62-2.47(m,1H),2.38-2.26(m,1H),2.01-1.90(m,2H),1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种轴手性9-芳基四氢吖啶类化合物的合成方法，其特征在于，包括：/n根据反应式Ⅰ，以手性螺环磷酸为催化剂，于70-90℃温度下，使2-氨基二芳基甲酮化合物与环己酮或其衍生物在有机溶剂中进行反应，即得9-芳基四氢吖啶类化合物；/n其中，R

【技术特征摘要】
1.一种轴手性9-芳基四氢吖啶类化合物的合成方法，其特征在于，包括：
根据反应式Ⅰ，以手性螺环磷酸为催化剂，于70-90℃温度下，使2-氨基二芳基甲酮化合物与环己酮或其衍生物在有机溶剂中进行反应，即得9-芳基四氢吖啶类化合物；
其中，R1选自氢、卤素或烷基中的任一种，R2选自烷基或卤素中任一种，R3选自氢、烷基或芳基中的一种；





2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括：以乙酸乙酯：石油醚作流动相，通过硅胶层析柱将得到的9-芳基四氢吖啶类化合物分离纯化；其中，流动相的浓度梯度为30:1-5:1。


3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应前，加入到所述混合溶剂中2-氨基二芳基甲酮的浓度为0.1mol/L。


4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2-氨基二芳基甲酮与脂环烃或其衍生物的摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵友东，程道娟，汪涛，
申请(专利权)人：菏泽学院，
类型：发明
国别省市：山东;37