两步串联流动合成3-（苯并[d][1,3]二氧-5-氨基）丙羟肟酸的方法技术

一种两步串联流动合成3‑(苯并[d][1,3]二氧‑5‑氨基)丙羟肟酸(V)的方法：苯并[d][1,3]二氧‑5‑胺(I)和丙烯酸酯(II)在微流控通道反应器中利用脂肪酶Lipozyme RM IM催化在线合成3‑(苯并[d][1,3]二氧‑5‑氨基)丙酸酯(III)；化合物(III)和盐酸羟胺(IV)在微流控通道反应器中经甲醇钠催化在线合成产物(V)；该法不仅大大地缩短了反应时间，而且具有高的转化率；同时首次利用经济的脂肪酶Lipozyme RM IM催化苯并[d][1,3]二氧‑5‑胺与丙烯酸酯的迈克尔加成反应，降低了反应成本，具有经济高效的优势；

【技术实现步骤摘要】
两步串联流动合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羟肟酸的方法
本专利技术涉及一种两步串联流动合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羟肟酸的方法。
技术介绍
异羟肟酸是一类非常重要的有机配体，由于能与金属离子螯合形成强氢键而具有多种生物活性。它们能与基质金属蛋白酶、TNF-a转换酶、血管紧张素转换酶、脂氧合酶、LTA4水解酶、尿素酶、肽脱甲酰化酶、组蛋白去乙酰化酶、前胶原C-蛋白酶等多种含金属的酶相互作用。通过与这些金属酶靶向作用，异羟肟酸类药物被用于治疗癌症、心血管疾病、艾滋病、阿尔茨海默症、疟疾、过敏性疾病、高血压、肺结核、青光眼、溃疡、金属中毒等多种疾病。研究发现，基于芳香胺的β-氨基异羟肟酸可作为脲酶抑制剂，用于治疗幽门螺杆菌感染。因此探索合成芳氨类β-氨基异羟肟酸的绿色合成技术具有重要的意义。β-氨基酸酯衍生物是合成芳氨类β-氨基异羟肟酸的重要中间体。同时是许多氨基酸及天然、产物的基本结构单元。β-氨基酸酯在药物合成中应用广泛，可作为许多生物活性分子的合成基石，如抗生素、抗肿瘤药物、抗病毒药物、抗精神病药物、医药中间体等。同时，β-氨基酸酯被用于构建β-氨基酸酯聚合物，在生物医学中应用广泛，如作为抗癌药物、抗菌药物的药物载体，蛋白质输送和组织修复等，这在药物化学和材料科学中都具有重要意义。4-芳基-2-喹诺酮类化合物是重要的分子骨架，在药物结构中广泛存在，在化学和医学中具有重要的应用。2017年Dongyun等人以3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物为中间体，探索出4-芳基-2-喹诺酮类化合物的高效合成方法。基于3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物的重要用途，探索合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物的绿色合成技术具有重要的意义。4-芳基-2-喹诺酮类化合物的合成路线氨与α,β-不饱和酯类化合物的迈克尔加成是制备原子经济性高的β-氨基酸酯最简单、最有效的方法之一。目前，氨类化合物的迈克尔加成反应常用的催化剂主要有酸、碱和金属配体等。酸和碱催化迈克尔加成反应易产生副反应，而且不适用于对酸和碱敏感性的底物。过渡金属配体催化剂虽然具有催化活性高、用量少等优点，然而缺点也比较明显，一是制备比较困难；二是由于过渡金属大部分是贵金属，因此造价比较高；三是稳定性差，不易分离回收套用，不仅会污染产品，还会污染环境。芳香胺由于其弱亲核性和较大空间位阻使其不易发生迈克尔加成。在过去的研究中，三氟甲磺酸、叔丁醇钾、磁性纳米粒子、离子液体和铜、钴、铝、铁等金属的配合物作为催化剂，被用于催化芳香胺的迈克尔加成反应来合成β-氨基酸酯。这些反应催化剂制备工艺繁琐，生产成本昂贵，不易大量制备而适应于工业化生产。由此，探索芳氨类β-氨基酸酯的绿色合成方法在有机合成中成为一个热点研究的领域。酶催化反应由于其高效、绿色及专一性强成为绿色化学研究的一个重点。酶促反应因反应条件温和，选择性高及产物稳定性好而在工业生物合成、医疗保健和食品工业等领域得到了广泛的应用。但是酶促反应存在着溶剂对底物溶解以及溶剂极性对酶活抑制等的制约，反应时间往往很长(24h～96h)，对特定底物转化率不是很高，因而在传统酶促反应基础上发展一种基于微流控技术的酶促芳氨类β-氨基酸酯类化合物的合成新技术成为我们的研究目标。同常规化学反应器相比，微流控反应器具有混合效率高、传质传热快、参数控制精确、反应选择性高以及安全性好等特点而被广泛应用于有机合成反应。在连续流动微反应器中，许多反应可以实现微量反应的条件快速筛选，即使在苛刻的实验条件下也可以进行安全反应，大幅度节约了反应原料、提高了筛选效率，使之更加贴合绿色化学的概念。到目前为止，酶催化芳香胺迈克尔加成反应合成β-氨基酸酯的研究还相对较少。皱褶假丝酵母脂肪酶CAL-B(LipaseBfromCandidaantarctica)能有效的催化反应的进行，但该方法需要较长的反应时间(72h)，且对于特定底物反应的转化率不高。为了开发一种高效绿色的芳氨类β-氨基异羟肟酸合成的新技术。我们研究了微流控通道反应器中脂肪酶催化在线合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物的方法，并在微流控通道反应器中以3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物为原料进一步合成了3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羟肟酸，旨在寻找一种高效环保的3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羟肟酸的合成的新技术。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种微流控通道反应器中在线合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羟肟酸的新工艺方法，该方法具有反应时间短、产率高的优点。本专利技术的技术方案如下：一种两步串联流动合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羟肟酸(V)的方法，所述方法包括：(1)以甲醇为反应溶剂、苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)和丙烯酸酯(II)为原料、脂肪酶LipozymeRMIM为催化剂；将原料苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)和丙烯酸酯(II)各自用溶剂甲醇溶解后，分别置于注射器中，将脂肪酶LipozymeRMIM均匀填充在微流控通道反应器的反应通道中，在注射泵的推动下，注射器中的苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)溶液和丙烯酸酯(II)溶液连续通入反应通道中进行迈克尔加成反应，控制反应温度为30～55℃(优选35℃)，反应液在反应通道内连续流动的反应时间为10～50min(优选30min)，通过产物收集器在线收集流出反应通道的反应液，经后处理，得到产物3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物(III)；通入反应通道内的反应液中，苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)与丙烯酸酯(II)的物质的量之比为1：0.5～8，特别优选1：4；所述苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)和丙烯酸酯(II)各自用溶剂甲醇溶解后，所得苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)溶液的浓度推荐在0.5mmol/mL，丙烯酸酯(II)溶液的浓度推荐在0.25～4mmol/mL；所述脂肪酶LipozymeRMIM使用诺维信(novozymes)公司生产的商品，其是一种由微生物制备的、1,3位置专用、食品级脂肪酶(EC3.1.1.3)在颗粒硅胶上的制剂，它是从Rhizomucormiehei得到的、用一种基因改性米曲霉(Aspergillusoryzae)微生物经过深层发酵生产的；所述脂肪酶LipozymeRMIM可通过物理法直接将颗粒状的催化剂均匀固定于反应通道内即可；在所述反应通道可容纳所填充催化剂的最大限度内，催化剂的加入量以反应介质的体积计为0.043g/mL；所述后处理的方法具体例如：将反应液减压蒸馏除去溶剂，进行硅胶柱层析分离，用200-300目硅胶湿法装柱，洗脱试剂为石油醚：乙酸乙酯体积比＝9：1的混合液，TLC跟踪洗脱进程，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到产物3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种两步串联流动合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羟肟酸的方法(V)的方法，其特征在于，所述方法包括：/n(1)以甲醇为反应溶剂、苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)和丙烯酸酯(II)为原料、脂肪酶Lipozyme RM IM为催化剂；将原料苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)和丙烯酸酯(II)各自用溶剂甲醇溶解后，分别置于注射器中，将脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在微流控通道反应器的反应通道中，在注射泵的推动下，注射器中的苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)溶液和丙烯酸酯(II)溶液连续通入反应通道中进行迈克尔加成反应，控制反应温度为30～55℃，反应液在反应通道内连续流动的反应时间为10～50min，通过产物收集器在线收集流出反应通道的反应液，经后处理，得到产物3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物(III)；/n通入反应通道内的反应液中，苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)与丙烯酸酯(II)的物质的量之比为1：0.5～8；/n(2)以甲醇为反应溶剂、步骤(1)所得3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物(III)和盐酸羟胺(IV)为原料、甲醇钠为催化剂；将3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物(III)溶于甲醇并置于注射器中，将盐酸羟胺(IV)和甲醇钠溶于甲醇并置于另一注射器中，在注射泵的推动下，两个注射器中的料液连续通入反应通道中进行羟胺缩合反应，控制反应温度为0℃，反应液在反应通道内连续流动的反应时间为10min，通过产物收集器在线收集流出反应通道的反应液，经后处理，得到产物3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羟肟酸(V)；/n通入反应通道内的混合反应液中，3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物(III)、盐酸羟胺(IV)、甲醇钠的物质的量之比为1：1：2；/n...

【技术特征摘要】
1.一种两步串联流动合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羟肟酸的方法(V)的方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)以甲醇为反应溶剂、苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)和丙烯酸酯(II)为原料、脂肪酶LipozymeRMIM为催化剂；将原料苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)和丙烯酸酯(II)各自用溶剂甲醇溶解后，分别置于注射器中，将脂肪酶LipozymeRMIM均匀填充在微流控通道反应器的反应通道中，在注射泵的推动下，注射器中的苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)溶液和丙烯酸酯(II)溶液连续通入反应通道中进行迈克尔加成反应，控制反应温度为30～55℃，反应液在反应通道内连续流动的反应时间为10～50min，通过产物收集器在线收集流出反应通道的反应液，经后处理，得到产物3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物(III)；
通入反应通道内的反应液中，苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)与丙烯酸酯(II)的物质的量之比为1：0.5～8；
(2)以甲醇为反应溶剂、步骤(1)所得3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物(III)和盐酸羟胺(IV)为原料、甲醇钠为催化剂；将3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物(III)溶于甲醇并置于注射器中，将盐酸羟胺(IV)和甲醇钠溶于甲醇并置于另一注射器中，在注射泵的推动下，两个注射器中的料液连续通入反应通道中进行羟胺缩合反应，控制反应温度为0℃，反应液在反应通道内连续流动的反应时间为10min，通过产物收集器在线收集流出反应通道的反应液，经后处理，得到产物3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羟肟酸(V)；
通入反应通道内的混合反应液中，3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙酸酯衍生物(III)、盐酸羟胺(IV)、甲醇钠的物质的量之比为1：1：2；



式(II)或(III)中，R1＝CH3或C(CH3)3。


2.如权利要求1所述两步串联流动合成3-(苯并[d][1,3]二氧-5-氨基)丙羟肟酸的方法(V)的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述苯并[d][1,3]二氧-5-胺(I)和丙烯酸酯(II)各自用溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜理华，杨梦婕，龙瑞杰，夏晓丹，罗锡平，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33