本发明专利技术涉及式(I)所示的一种新的阿维菌素4”‑四唑类化合物，以及这种化合物的制备方法和在防治松材线虫中的应用。该化合物化学通式如图(I)。
【技术实现步骤摘要】
一种阿维菌素4″-四唑类衍生物及其制备方法和在防治松材线虫中的应用
本专利技术涉及一种新的阿维菌素4″-四唑类化合物，以及这种化合物的制备方法和在防治松材线虫中的应用。属于农药领域。
技术介绍
阿维菌素(Avermectins)是源于链霉菌Streptomycesavermitilis菌丝的大环内酯类化合物(J.Am.Chem.Soc.1981,103,4216-4221)。该化合物具有杀虫、杀螨和杀线虫活性，可用于治疗畜禽的线虫病、螨和寄生性昆虫病，具有广谱、高效、安全等特点，是近20年来抗寄生虫药物研究中最杰出的的研究成果(①农药译丛.1994,16,1-13；②J.vet.Pharmacol.Therap.1984,7,1-16)。阿维菌素中杀虫杀螨活性最高的成分B1在水中的溶解度低且土壤中的残留量极低，这些特性使阿维菌素可以在田间中大量使用时，不会导致土壤残留及水质污染。作为生物源农药，它还具有化学结构新颖、作用机制独特、杀虫活性强和杀虫谱广等特性。阿维菌素作用的靶标是昆虫神经元突触或神经肌肉突触的GABAA受体，它能够激活γ-氨基丁酸(GABA)门控的氯离子通道，造成神经膜电位超极化，致使神经膜处于抑制状态，从而阻断正常的神经传导，使昆虫麻痹死亡(微生物学通报.1995,22,112-115)。近些年来，以天然阿维菌素为母体化合物进行结构改造取得了可喜的进展，其中商品化的有甲胺基阿维菌素苯甲酸盐、伊维菌素、埃珀利诺菌素、埃玛菌素、道拉菌素雷皮菌素和弥拜霉素等，其生物活性和药代动力学特征较母体化合物有了进一步的提高和改善。对阿维菌素的结构改造中，改造羟基成功的几率较大，因此，在结构改造中羟基的改造占有重要的地位。在对羟基的改造过程中，4″-氨基阿维菌素的发现带来了重大突破，C-4″氨基上大量的修饰研究表明：C-4″的衍生物均有不同程度的杀螨、杀虫活性，有些甚至优于母体化合物阿维菌素B1(①Pure.Appl.Chem.1990,62,1231-1240；②北京农业大学学报.1994,20,431-437.)。1885，Bladin首次合成2-苯基-5-氰氨基-四唑，但是四唑类化合物没有得到重视。直到20世纪50年代，随着四唑类化合物在农业，生物化学，功能材料学方面的广泛应用，才使其研究得到迅速发展(四唑化学的现代理论.2000,10)。四唑化合物作为除草剂在农业领域得到广泛应用(合成化学.2004,12,126-130)，商品化的化合物有四唑啉酮，唑嘧磺隆。随着对四唑化合物的研究，具有杀虫活性的四唑啉酮先导骨架结构被发现，其中一些化合物对朱砂叶螨，粘虫均有很好的毒杀活性(Bioorg.Med.Chem.2007,15,1716–1724)，这为其结构的进一步优化奠定基础。本专利技术在掌握了阿维菌素构效关系以及异腈参与的多组分反应研究基础上，以阿维菌素为先导化合物分子通过运用化学和药物设计理论，向阿维菌素4＂位引入异腈活性官能团作为反应底物之一进行以异腈作为先导活性化合物参与的化学反应，简单、高效的将1,5-四唑五元杂环成功引入母体分子中，合成具有新型结构的阿维菌素四唑类衍生物。以构效关系研究为基础，通过改变其氨基组分或醛组分的取代基，可望通过这种结构优化方式提高其农药活性谱。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一系列新的4″-阿维菌素四唑类化合物，同时本专利技术的另一目的提供这类新化合物的制备方法及在防治松材线虫中的应用。。本专利技术的目的是通过下列措施来实现的：本专利技术所述的一系列新的4″-阿维菌素四唑类化合物具有式(I)所示的化学结构：结构式(I)中：取代基R1选自苯基、对甲氧基苯基，2,4-二甲氧基苯基，对氯苯基。R2，R3选自氢，正丙基，苯基，对氯苯基，正丁基，对溴苯基，间氯苯基，环己基。本专利技术所述的阿维菌素类化合物制备方法按如下化学反应式1进行：具体实施方式实施例1：目标化合物8a的合成原料中间体4″-异腈-阿维菌素的合成：(参考文献:①J.Org.Chem.1994,59,7704-7708；②Chem.Pap.2011,65,739-742；③J.Am.Chem.Soc.2002,124,1031–1039)。5-O-TBDMSavermectinB1a(2)的合成：取3g(3.42mmol)溶于15mL干燥的二氯甲烷中，加入1.4g(20.51mmol)咪唑，待原料溶解完后，随后加入1.56g(10.42mmol)TBDMSCl，在室温下搅拌约2.5h后，TLC检测反应完全。用乙醚稀释，水洗，水层用乙醚反复萃取，合并有机层，有机层接着依次用水、饱和食盐水洗，收集有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后用柱层析分离得到2.4g所需纯品。4″-O-5-O-TBDMSavermectinB1a(3)的合成：取2.4g5-O-TBDMS-AvermectinB1a(2.43mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，加入0.6mL的DMSO与1.5mL的TEA，在-15℃下滴加0.6mL的PhOPOCl2，保持-15℃反应1.5h，TLC检测反应完全。75mL1％的磷酸水溶液洗，用CH2Cl2反复萃取(25mL×3)，合并有机层，有机层随后用饱和的NaHCO3(25mL)水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤并在减压旋干得到2.2g所需产品。4″-NH2-5-O-TBDMSavermectinB1a(4)的合成：取2.2g(2.23mmol)4″-O-5-O-TBDMS-AvermectinB1a溶于25mL无水甲醇中，随后依次加入1.8g(23.4mmol)醋酸铵，140mg(2.2mmol)氰基硼氢化钠在室温下搅拌约1h，TLC检测反应完全。NaHCO3的水溶液洗，用乙酸乙酯反复萃取(30mL×3)，合并有机层并用水洗(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后柱层析分离得到0.6g所需纯品。4″-NHCHO-5-O-TBDMSavermectinB1a(5)的合成：于100mL的圆底烧瓶中将2.46g(2.5mmol)4″-NH2-5-O-TBDMS-AvermectinB1a溶于20mLCH2Cl2中,再加入40mL的甲酸乙酯，该混合物回流4小时以上，待TLC检测反应完全，停止反应，浓缩后柱层析分离得到1.9g纯品。4″-NC-5-O-TBDMSavermectinB1a(6)的合成：取1g(1.04mmol)4″-NHCHO-5-O-TBDMSAvermectinB1a于50mL的圆底烧瓶，加入20mL的二氯甲烷将其溶解，再加入10mmol三乙胺，0℃条件下于15分钟内下滴加完毕1.1mmolPOCl3，室温搅拌3小时，待TLC检测反应完全饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，分离有机层，水洗，干燥浓缩有机层柱层析分离得纯品0.6g。将0.1mmol苯胺，0.1mmol苯甲醛，0.1mmol4″-NC-5-O-TBDMSAvermectinB1a分别溶于2mL的无水甲醇本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种阿维菌素4”-四唑类化合物，其特征在于所述的化合物具有式(I)所示的化学结构式：/n
【技术特征摘要】
1.一种阿维菌素4”-四唑类化合物，其特征在于所述的化合物具有式(I)所示的化学结构式：
结构式(I)中：取代基R1选自苯基、对甲氧基苯基，2,4-二甲氧基苯基，对氯苯基。R2，R3选自氢，正丙基，苯基，对氯苯基，正丁基，对溴苯基，间氯苯基，环己基。
2.根据权利要求1所述的一种阿维菌素4”-酰胺类化合物的制备方法，其特征在于将0.1mmol苯胺，0.1mmol苯甲醛，0.1mmol4”-NC-5-O-TBDMSAvermectinB1a分别溶于2mL的无水甲醇中。20分钟后缓慢滴加0.1mmol的叠氮酸，室温搅拌24-48小时，TLC检测反...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘映前，刘华，李卫国，陈利标，乌丹，雷蒙·科布拉·劳威，彭静文，张绍勇，陈安良，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃;62
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