一种盐酸氨柔比星中间体化合物I-2制造技术

本发明专利技术属于医药合成领域，本发明专利技术提供新的中间体及利用该中间体合成盐酸氨柔比星重要中间体，解决了现有技术中氨柔比星中间体需手性拆分造成的收率低的问题，本发明专利技术通过手性合成的新中间体化合物，收率高，操作简单，生产成本显著降低，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸氨柔比星中间体化合物I-2
本专利技术属于医药合成领域，具体涉及一种盐酸氨柔比星中间体化合物及其制备方法。
技术介绍
盐酸氨柔比星(amrubicinhydrochloride)，化学名为(+)-(7S,9S)-9-乙酰基-9-氨基-7-[(2-脱氧-β-D-赤型-吡喃戊糖基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,11-二羟基-5,12-并四苯二酮盐酸盐，其化学结构式如下：盐酸氨柔比星是由日本住友制药(Sumiotmo)株式会社开发的以9位氨基和糖结构为特征的、化学全合成的新型蒽环霉素类抗恶性肿瘤药物，于2002年在日本注册并上市(商品名：Calsed)。临床上用于非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)及小细胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)的治疗。作为一种蒽环霉素类药物，与阿霉素的作用机制略有不同，氨柔比星及其代谢物氨柔比星醇(amrubicinol)主要通过抑制拓扑异构酶II(topoisomeraseⅡ，TopoⅡ)的活性，最终导致DNA的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。氨柔比星几乎没有蒽环霉素类药物普遍存在的心脏毒性问题。近年来氨柔比星在SCLC二线治疗中取得了较好疗效，但在一线化疗中的作用不明确且骨髓抑制明显。目前关于盐酸氨柔比星的合成方法主要由原研专利US4673668及文献J.Org.Chem.,1987,52,4477-4485报道(合成路线如下所示)。该路线以5,8-二甲氧基-2-萘满酮(1)为起始原料，与氰化钾/碳酸氨经Bucherer-Bergers反应后，在氢氧化钡的碱性条件下水解生成2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸(2)，2与甲醇在氯化氢的作用下，经甲酯化后以D-(-)-扁桃酸拆分，得到(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯(Z-3)，Z-3在氢化钠的作用下与二甲基亚砜缩合得4，4用Zn/NaOH还原得到5，5经乙酸酐酰化制得(R)-(-)-2-乙酰基-2-乙酰胺基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘(6)。6和酞酸酐经Friedel-Crafts酰基化反应得(R)-(-)-9-乙酰基-9-乙酰胺基-6,11-二羟基-7,8,9,10-四氢-5,12-萘并萘二酮(7)，7在对甲苯磺酸催化下回流脱水，羰基经乙二醇保护形成缩酮衍生物8，8与1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DDH)在光照作用下环合生成9，9在硫酸的酸性条件下水解脱掉保护基制得关键中间体(+)-9-氨基-4-去甲氧基-9-去氧柔红霉素酮(10)。1,3,4-三-O-乙酰-2-脱氧-D-吡喃核糖(11)经三甲基溴硅烷溴代制得12，12在三氟甲磺酸银的催化作用下与关键中间体10通过取代反应生成糖苷后，在无水碳酸钾的碱性条件下脱保护基得到13，最后13经常规方法与氯化氢成盐制得目标产品。该路线合成步骤较长，产品13的收率较低，约为9.14％(以1计)；在手性拆分制备Z-3时收率较低，为33.0％；制备关键中间体10时，水解温度较高(80℃)、反应时间较长(30h)，并且在水解过程中产物部分发生消旋，产生化合物10的非对映异构体，不仅降低收率，而且由于性质相近，只能通过柱层析分离，操作繁琐；核苷化反应原料12的用量多(3当量)，同时所用催化剂三氟甲烷磺酸银，价格昂贵，使得生产氨柔比星的成本很高；在水解脱保护制备13时，反应时间为18h，操作周期同样较长。(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸可作为合成盐酸氨柔比星的中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，结构式如下：目前关于(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸的合成方法未见文献报道，但原研专利US4673668及文献J.Org.Chem.,1987,52,4477-4485报道了其消旋体的合成方法，但是相关手性异构体是在其下游中间体中通过手性拆分获得。但是该路线在制备中间体2时反应时间较长，延长了生产周期，并且在用D-扁桃酸手性拆分制备中间体Z-3时，收率仅为33％。通过下面路线以化合物1为原料合成中间体Z-3总收率仅为28.24％。可见，中间体Z-3的拆分制备过程严重影响了盐酸氨柔比星的产业化进程。中间体Z-3(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯成为盐酸氨柔比星制备过程中的关键中间体。合成路线如下：因此，为(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯探究一条操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺合成路线仍然是目前需要解决的问题。
技术实现思路
针对目前氨柔比星重要中间体(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯(Z-3)制备过程中所存在消旋体需通过手性拆分获得，造成生产周期较长、转化率不高的问题；本专利技术提供一种新化合物，如I-2所示；并提供一条利用该化合物手性制备(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸(I)进一步制备氨柔比星重要中间体(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯(Z-3)的合成路线；该合成路线操作简便、反应条件温和、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产。本专利技术的具体技术方案如下：一种盐酸氨柔比星中间体化合物，如式I-2所示，该化合物的结构式如下：该化合物I-2的制备方法，包括如下步骤：惰性气体保护，室温条件下，将化合物I-1，(R)-叔丁基亚磺酰胺及钛酸酯加入干燥的溶剂中，控温至反应结束，制得化合物I-2；反应路线如下：优选方案，所述的化合物I-1与(R)-叔丁基亚磺酰胺、钛酸酯的投料摩尔比为1：1.1～2.2：1.2～2.3。优选方案，所述的钛酸酯为钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、钛酸四丁酯中的一种或几种。优选方案，所述的反应溶剂为四氢呋喃，1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一种或其组合。优选方案，所述的反应温度为15～80℃，优选为40～45℃。优选方案，检测反应至完成，所用的反应时间为1～6h。在一优选方案中，反应结束后，将反应液倾入饱和碳酸钠水溶液中，用萃取剂提取后，过滤有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得化合物I-2；所述的萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或其组合。该化合物I-2在用于制备氨柔比星中的用途，主要制备氨柔比星重要中间体(R)-(-)-2-氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸甲酯，如式Z-3所示，其合成路线如下：优选的，在以下部分进一步详细地描述以上合成路线：化合物I-3的制备：惰性气体保护，室温条件下，将化合物I-2，三甲基硅氰烷(TMSCN)，加入干燥的溶剂中，控温加入催化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸氨柔比星中间体化合物，如式I-2所示，结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸氨柔比星中间体化合物，如式I-2所示，结构式如下：





2.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
惰性气体保护，室温条件下，将化合物I-1，(R)-叔丁基亚磺酰胺及钛酸酯加入干燥的溶剂中，控温至反应结束，制得化合物I-2；反应路线如下：





3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物I-1与(R)-叔丁基亚磺酰胺、钛酸酯的投料摩尔比为1：1.1～2.2：1.2～2.3。


4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的钛酸酯为钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、钛酸四丁酯中的一种。


5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，朱安国，郭勤芳，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37