一种阿奇霉素缓释干混悬剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿奇霉素缓释干混悬剂，其特征在于：包括阿奇霉素缓释微粒、粉末混合物和甜味剂，各部分质量百分比含量为阿奇霉素缓释微粒15～30％，粉末混合物5～20％，甜味剂60～80％；所述阿奇霉素缓释微粒包括30％～50％的阿奇霉素、10％～20％的缓释骨架材料、5％～15％的赋型剂、25％～40％的粘合剂；所述粉末混合物包括3％～20％的助流剂、5％～30％的助悬剂、20％～45％的碱化剂、15％～45％的矫味剂。本发明专利技术还公开了上述阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法。本发明专利技术适合大规模生产，能够有效克服耐药性问题，同时对病患胃肠道刺激小，口感适宜，不良反应少。

【技术实现步骤摘要】
一种阿奇霉素缓释干混悬剂及其制备方法
本专利技术属药品
，具体涉及一种阿奇霉素缓释干混悬剂及其制备方法。
技术介绍
日益严重的细菌耐药性正威胁着人类的生命健康，同时，耐药细菌感染疾病的治疗费用迅速攀升。我国每年消耗全世界的一半左右的抗生素，所导致的耐药性问题非常突出。据WHO估计，如不采取有效措施，到2050年，我国将因抗生素耐药每年导致100万人死亡，累计将造成高达20万亿美元的损失。阿奇霉素是临床上最常用的抗感染药之一，对敏感革兰阳性菌、革兰阴性菌、衣原体、支原体等引起的呼吸、泌尿系统感染都有很好的疗效。目前已上市的阿奇霉素制剂均为多剂量给药的常规制剂，一般连续用药3天(500mg/天)或5天(第一天500mg，后250mg/天)，患者用药顺应性不好，而且用药疗程不足易导致耐药性的产生。有研究者指出，在临床耐药细菌感染的治疗中，除了使用更敏感的新型抗生素，以及各种抗菌药物的组合治疗外，也在采纳给予更高的药物剂量或更长的给药周期的治疗方法。研究表明，阿奇霉素抗菌活性与其药时曲线下面积对病原菌(肺炎链球菌和金黄色酿脓葡萄球菌)的最低抑菌浓度的比值(AUC/MIC)直接相关。这说明一次服用较大剂量的阿奇霉素不仅可以提高疗效，还能降低细菌产生耐药的风险。但阿奇霉素主要的不良反应是腹痛、恶心、呕吐、胃痉挛和腹泻等胃肠道症状，一次大剂量给药，会使胃肠道中药物初始浓度过大，从而势必会加重药物引起的恶心、呕吐、腹泻等副作用。为此，研究者设计了大规格单剂量给药的阿奇霉素缓释制剂，希望通过控制药物释放，来降低胃肠道中药物初始浓度过高所致的副作用。中国专利CN102058540B公开了一种阿奇霉素缓释微球、干混悬剂制备方法，该方法采用挤出-滚圆法制备粒径小于250μm的缓释微球。该方法采用的螺杆挤出机的工作原理是：软材靠螺杆进料，在螺旋浆叶送料器的推动下，进入挤压仓，在放射状挤压器的挤压下通过圆周成形孔板(筛板)形成致密的圆柱状挤出物。圆柱状挤出物进入滚圆锅，在齿盘旋转带动下，通过剪切力、离心力、摩擦力的共同作用而形成球形微粒。该挤出机为前端筛板出料，筛板的孔径很小，为0.20～0.25mm，出料效率比较低，而且物料在螺旋桨叶推送、挤出的过程中，所受阻力较大，导致物料易被反复挤压，从而发热、脱水，最后堵塞筛孔。该制备方法在小试研究时，由于物料较少，挤出时间短，物料发热、堵塞筛板的现象还不太明显。当大规模生产时，由于软材量大，设备挤出时间长，物料发热、堵塞现象严重，无法出料，工作效率慢、产品收率低。同时，由于该方案配比的问题，口感和药物浓度的控制不太理想，因此仍然存在着较多的不良反应。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术中存在的不足，提供一种阿奇霉素缓释干混悬剂及其制备方法。为解决上述问题，本专利技术的技术方案如下：本专利技术保护一种阿奇霉素缓释干混悬剂，包括阿奇霉素缓释微粒、粉末混合物和甜味剂，各部分质量百分比含量为阿奇霉素缓释微粒15～30％，粉末混合物5～20％，甜味剂60～80％；所述阿奇霉素缓释微粒包括30％～50％的阿奇霉素、10％～20％的缓释骨架材料、5％～15％的赋型剂、25％～40％的粘合剂；所述粉末混合物包括3％～20％的助流剂、5％～30％的助悬剂、20％～45％的碱化剂、15％～45％的矫味剂。进一步，所述甜味剂为蔗糖、糖精钠、阿斯巴甜、甜菊糖苷、葡萄糖、木糖醇、果糖或麦芽糖醇中的一种或一种以上的组合。进一步，所述缓释骨架材料为十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、硬脂醇、脂肪酸、氢化蓖麻油或乙基纤维素中的一种或一种以上的组合。进一步，所述赋型剂为蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、乳糖、羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠中的一种或一种以上的组合。进一步，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙二醇4000、丙烯酸树脂水分散体或乙基纤维素水分散体中的一种或一种以上的组合。进一步，所述助流剂为滑石粉、微粉硅胶、部分预胶化淀粉或硬脂酸镁中的一种或一种以上的组合。进一步，所述助悬剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、黄原胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素或泊洛沙姆中的一种或一种以上的组合。进一步，所述碱化剂为氢氧化镁、氧化镁、柠檬酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上的组合。进一步，所述矫味剂为苹果粉末香精、橘子粉末香精、樱桃粉末香精、香蕉粉末香精、蔗糖、糖精钠或阿斯巴甜中的一种或一种以上的组合。本专利技术还保护上述阿奇霉素缓释干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：1)制备阿奇霉素缓释微粒软材：将配方量的阿奇霉素、缓释骨架材料、赋型剂分别过100目筛，加入湿法混合制粒机中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，混合均匀后得到阿奇霉素缓释微粒软材；2)制备阿奇霉素缓释微粒：将步骤1)制得的阿奇霉素缓释微粒软材放入孔径为0.20～0.25mm的多出料口行星挤出-滚圆机中，制成阿奇霉素缓释微粒；3)阿奇霉素缓释微粒的处理：对步骤2)制得的阿奇霉素缓释微粒进行干燥及热熔融处理，得到处理后的阿奇霉素缓释微粒；4)阿奇霉素缓释微粒整粒：对步骤3)得到的阿奇霉素缓释微粒进行筛选，筛选出粒径在180～250μm的微粒，得到阿奇霉素缓释微粒成品原料；5)粉末混合物的制备：将配方量的助流剂、助悬剂、碱化剂和矫味剂混合均匀，得到粉末混合物；6)总混：将阿奇霉素缓释微粒成品原料、粉末混合物和配方量的甜味剂放入三维运动混合机中混合均匀，制得阿奇霉素缓释干混悬剂。本专利技术的有益效果是：本专利技术所提供的阿奇霉素缓释干混悬剂，在对耐药细菌具有较好的治疗效果的同时，可实现在3小时内较为均匀的缓释释放，缓释过程中药物浓度峰值控制较好，能够有效解决大规格单剂量给药的阿奇霉素缓释制剂在胃肠道中由于药物初始浓度过高而导致的副作用。本专利技术的苦涩感遮蔽较好，口感较佳，能够有效避免患者因过度苦涩刺激带来的不适感。本专利技术在动物实验的结果表明，本专利技术血药峰浓度(Cmax)更高，系统暴露(AUC0-24，AUC0-∞)更大，疗效较市售阿奇霉素制剂更好，能够有效避免因用药疗程不足而导致的耐药性的产生。本专利技术所提供的阿奇霉素缓释干混悬剂制备方法，适合大规模工业化生产，该制备方法所采用的行星挤出机不同于以往仅前端出料的螺杆挤出机，它是四周全部出料，挤出速度快，物料所受阻力较小，物料挤出时产热量不大，生产效率快(15～30min/批)、产品收率高达97％以上。具体实施方式以下对本专利技术的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本专利技术，并非用于限定本专利技术的范围。本专利技术一种阿奇霉素缓释干混悬剂，包括阿奇霉素缓释微粒、粉末混合物和甜味剂，各部分质量百分比含量为阿奇霉素缓释微粒15～30％，粉末混合物5～20％，甜味剂60～80％；所述阿奇霉素缓释微粒包括30％～50％的阿奇霉素、10％～20％的缓释骨架本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿奇霉素缓释干混悬剂，其特征在于：包括阿奇霉素缓释微粒、粉末混合物和甜味剂，各部分质量百分比含量为阿奇霉素缓释微粒15～30％，粉末混合物5～20％，甜味剂60～80％；所述阿奇霉素缓释微粒包括30％～50％的阿奇霉素、10％～20％的缓释骨架材料、5％～15％的赋型剂、25％～40％的粘合剂；所述粉末混合物包括3％～20％的助流剂、5％～30％的助悬剂、20％～45％的碱化剂、15％～45％的矫味剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种阿奇霉素缓释干混悬剂，其特征在于：包括阿奇霉素缓释微粒、粉末混合物和甜味剂，各部分质量百分比含量为阿奇霉素缓释微粒15～30％，粉末混合物5～20％，甜味剂60～80％；所述阿奇霉素缓释微粒包括30％～50％的阿奇霉素、10％～20％的缓释骨架材料、5％～15％的赋型剂、25％～40％的粘合剂；所述粉末混合物包括3％～20％的助流剂、5％～30％的助悬剂、20％～45％的碱化剂、15％～45％的矫味剂。


2.一种权利要求1所述的阿奇霉素缓释干混悬剂，其特征在于：所述甜味剂为蔗糖、糖精钠、阿斯巴甜、甜菊糖苷、葡萄糖、木糖醇、果糖或麦芽糖醇中的一种或一种以上的组合。


3.一种权利要求1所述的阿奇霉素缓释干混悬剂，其特征在于：所述缓释骨架材料为十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、硬脂醇、脂肪酸、氢化蓖麻油或乙基纤维素中的一种或一种以上的组合。


4.一种权利要求1所述的阿奇霉素缓释干混悬剂，其特征在于：所述赋型剂为蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、乳糖、羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠中的一种或一种以上的组合。


5.一种权利要求1所述的阿奇霉素缓释干混悬剂，其特征在于：所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙二醇4000、丙烯酸树脂水分散体或乙基纤维素水分散体中的一种或一种以上的组合。


6.一种权利要求1所述的阿奇霉素缓释干混悬剂，其特征在于：所述助流剂为滑石粉、微粉硅胶、部分预胶化淀粉或硬脂酸镁中的一种或一种以上的组合。


7.一种权利要求1所述的阿奇霉素缓...

【专利技术属性】
技术研发人员：任霞，施方震，赵刚，印玺璟，余丽花，吴雪英，郭平，黄佩闻，张梦婷，
申请(专利权)人：健民药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42