【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节T细胞功能的反义寡核苷酸本专利技术涉及反义寡核苷酸。具体地说，本专利技术涉及能够诱导外显子跳读(exonskipping)的反义寡核苷酸。更具体地，本专利技术涉及此类反义寡核苷酸在免疫治疗领域，特别是针对肿瘤和/或病毒感染(例如乙型肝炎引起的肝细胞癌、EBV引起的NKT细胞淋巴瘤和其它慢性感染，例如慢性HBV感染和人巨细胞病毒感染)的免疫治疗中的用途。此处显示，T细胞表达的免疫相关或免疫调节基因的直接和选择性下调(例如，通过反义寡核苷酸(ASO)介导的外显子跳读或内含子保留)可导致T细胞功能的调节(例如增强的扩增、杀伤能力或产生抗病毒细胞因子的能力)。“科学”杂志已将癌症免疫疗法宣布为“2013年的突破”[1]。一些正在进行的有希望的临床试验和承认新模式转变的希望证明了编辑人员所作的陈述：该疗法现在针对的是免疫系统，而非肿瘤[2]。各种其它方法的失败以及将“免疫逃逸”定义为癌症新标志的新发现都支持这种策略的改变。事实上，该领域的新进展表明免疫系统在监视和消灭肿瘤方面积极发挥作用，由于癌细胞表面经常具有可能被检测得到的修饰分子(肿瘤相关...
【技术保护点】
1.一种调节T细胞功能的反义寡核苷酸。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170627 SG 10201705285S1.一种调节T细胞功能的反义寡核苷酸。
2.如权利要求1所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述反义寡核苷酸调节T-细胞扩增、T细胞杀伤的能力或产生抗病毒细胞因子的能力中的一种或多种。
3.如权利要求1或2中任一项所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述反义寡核苷酸调节T细胞表达的免疫相关或免疫调节基因中的一种或多种的活性或表达水平，并且所述基因不是CTLA4基因。
4.如权利要求3所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述表达水平是剪接调节以改变免疫相关或免疫调节基因的同种型表达。
5.如权利要求3所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述反义寡核苷酸通过阻断免疫检查点分子来调节T细胞的功能。
6.如权利要求5所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述免疫检查点分子是PD-1。
7.如权利要求3所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述表达水平是直接或选择性下调免疫相关或免疫调节基因之一。
8.如权利要求7所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述寡核苷酸特异性地与免疫相关或免疫调节基因的前体mRNA或成熟mRNA的靶区域杂交。
9.如权利要求8所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述基因是选自以下的任何一种：IFN-γ、颗粒酶、穿孔素1、PD-1、PRDM1、PD-L1、CD40LG、NDFIP1、PDCD1LG2、REL、BTLA、CD80、CD160、CD244、LAG3、TIGIT、ADORA2A和TIM-3。
10.如权利要求9所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述寡核苷酸与IFN-γRNA的外显子、内含子或外显子-内含子边界靶标区域特异性杂交，所述靶标区域是选自以下的任一种：外显子1和外显子2。
11.如权利要求9所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述寡核苷酸与穿孔素的外显子、内含子或外显子-内含子边界靶标区域特异性杂交，所述靶标区域是外显子2b。
12.如权利要求9所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述寡核苷酸与颗粒酶RNA的外显子、内含子或外显子-内含子边界靶标区域特异性杂交，所述靶标区域是外显子3。
13.如权利要求9所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述寡核苷酸与PD-1RNA的外显子、内含子或外显子-内含子边界靶标区域特异性杂交，所述靶标区域是外显子2。
14.如以上权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述反义寡核苷酸包含选自以下任一SEQIDNO的序列：SEQIDNO:6508、69648、2565、7274、15372、63352、67190、66260、25333、25599、25676、43942、45170、45445、61632和53882。
15.如以上权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述反义寡核苷酸包含经修饰的多核苷酸骨架。
16.如权利要求15所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述经修饰的多核苷酸骨架包含取代至少一个多核苷酸的糖的经修饰部分。
17.如权利要求16所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述经修饰的部分选自下组：磷酸二酰胺吗啉寡聚物(PMO)、肽偶联的磷酸二酰胺吗啉寡聚物(PPMO)和非肽枝状八胍部分标记的吗啉寡聚物。
18.如权利要求15-17中任一项所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述经修饰的多核苷酸骨架可包含至少一个经修饰的核苷酸间连接基团。
19.如权利要求18所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述经修饰的核苷酸间连接基团可包含经修饰的磷酸基团。
20.如权利要求19所述的反义寡核苷酸，其特征在于，经修饰的磷酸基团选自：取代硫原子的非桥连氧原子、膦酸酯基、硫代磷酸酯基、磷酸二酯基、吗啉代磷酸酯基、哌嗪磷酸酯基和磷酰胺基(phosphoroamidate)。
21.如以上权利要求中任一项所述的反义寡核苷酸，其特征在于，所述反义寡核苷酸包含选自下组的骨架：核糖核酸、脱氧核糖核酸、DNA硫代磷酸酯、RNA硫代磷酸酯、2’-O-甲基-寡核糖核苷酸、2’-O-甲基-寡脱氧核糖核苷酸、2’-O-烃基核糖核酸、2’-O-烃基DNA、2’-O-烃基RNA硫代磷酸酯、2’-O-烃基DNA硫代磷酸酯、2’-F-硫代磷酸酯、2’-F-磷酸二酯、2’-甲氧基乙基硫代磷酸酯、2-甲氧基乙基磷酸二酯、脱氧亚甲基(甲基亚氨基)(脱氧MMI)、2’-O-烃基MMI、脱氧-甲基膦酸酯、2’-O-烃基甲基膦酸酯、吗啉基、4’-硫代DNA、4’-硫代RNA、肽核酸、3’-酰胺基、脱氧3’-酰胺基、2’-O-烃基3’-酰胺基、锁核酸、环己烷核酸、三环DNA、2’氟-阿拉伯糖核酸、N3’-P5...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·古奇奥尼，韦庆文，A·贝托莱特，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，来恩生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG
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