【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可释放的抗体结合物相关申请的交叉参考本申请要求2018年3月9日申请的美国临时申请第62/640,733号的优先权，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
本文涉及直接地或间接地键结至靶向抗体的细胞毒性或化学治疗化合物的结合物，其中细胞毒性或化学治疗化合物可体内从结合物释放。这类结合物在本文中称为“可释放的抗体结合物”。本文进一步包括用于制备和使用这类可释放的抗体结合物的方法和材料。
技术介绍
抗体-药物结合物或ADC为设计为靶向疗法(例如，用于治疗癌症)的高效能生物医药药物的重要类别。举例来说，不同于化学疗法，ADC打算仅靶向和杀死癌细胞而不损伤健康细胞。ADC为由连接至生物活性分子(例如，细胞毒性(抗癌)负载或药物)的抗体构成的复杂分子。
技术实现思路
本文中提供间接地(例如，通过连接部分，例如脂肪族聚合物)键结至抗体(例如，单克隆抗体或抗体片段)的细胞毒性或化学治疗化合物的结合物，其中细胞毒性或化学治疗化合物可以体内自结合物释放。这类结合物在本文中称为“可释放的抗体结合物”。本文...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180309 US 62/640,7331.一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
所述抗体部分选自：
抗体-L-(CH2)q-和抗体-L-(脂肪族部分)-；
所述脂肪族部分选自聚合物、RP和选自以下的基团：
-聚合物-L-(CH2)m-和-聚合物-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-；
RP选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C1-3烷基-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-和任选地经取代的C3-7环烷基；
各L独立地为连接基团；
m和p各自独立地为1至10的整数；
D为细胞毒性或化学治疗化合物的残基；
Z1选自O、S和N(RN)；
Z3选自O和N(RN)，或Z3不存在；
A为O或N，其中在A为O时，R3不存在；
RN选自H和任选地经取代的C1-6烷基；
R3选自H和C1-6烷基，或
R3和R1与A和R1所附接的碳原子一起形成任选地经取代的4至7元脂肪族杂环；或
R3和R2与A、R1所附接的碳原子和R2所附接的碳原子一起形成任选地经取代的4至8元脂肪族杂环；
MA为具有式(a)-(i)中的任一个的自我分解型基团：
其中x指示与Z1的附接点，且y指示与Z3的附接点；
R1和R2独立地选自由以下组成的群组：氢、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C6-10芳基和任选地经取代的5至14元杂芳基；
或R1和R2与其所附接的碳原子接合在一起以形成任选地经取代的C3-7环烷基环、任选地经取代的4至7元脂肪族杂环、任选地经取代的C6-10芳基或任选地经取代的5至14元杂芳基；
或R1和R2接合在一起以形成核糖环系统；
R7和R8独立地选自H和C1-6烷基；并且
E为可裂解部分。
2.一种式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
各脂肪族部分独立地选自聚合物、RP和选自以下的基团：
聚合物-L-(CH2)m-和聚合物-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-；
RP选自任选地经取代的C1-6亚烷基、任选地经取代的C1-3亚烷基-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-和任选地经取代的C3-7亚环烷基；
各L独立地为连接基团；
m和p各自独立地为1至10的整数；
D为细胞毒性或化学治疗化合物的残基；
Z1选自O、S和N(RN)；
Z3选自O和N(RN)，或Z3不存在；
A为O或N，其中在A为O时，R3不存在；
RN选自H和任选地经取代的C1-6烷基；
R3选自H和C1-6烷基，或
R3和R1与A和R1所附接的碳原子一起形成任选地经取代的4至7元脂肪族杂环；或
R3和R2与A、R1所附接的碳原子和R2所附接的碳原子一起形成任选地经取代的4至8元脂肪族杂环；
MA为具有式(a)-(i)中的任一个的自我分解型基团：
其中x指示与Z1的附接点，且y指示与Z3的附接点；
R1和R2独立地选自由以下组成的群组：氢、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C6-10芳基和任选地经取代的5至14元杂芳基；
或R1和R2与其所附接的碳原子接合在一起以形成任选地经取代的C3-7环烷基环、任选地经取代的4至7元脂肪族杂环、任选地经取代的C6-10芳基或任选地经取代的5至14元杂芳基；
或R1和R2接合在一起以形成核糖环系统；
其中R1或R2中的一个经抗体-L-(CH2)q-和抗体-L-(脂肪族部分)-取代；
R7和R8独立地选自H和C1-6烷基；并且
E为可裂解部分。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述抗体部分包含抗体或抗体片段。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述细胞毒性化合物选自以下的群组：烷基化剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂和拓朴异构酶抑制剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中E可以通过选自由以下组成的群组的酶(例如，胞内酶)裂解：酯酶、特异性或非特异性肽酶、还原酶、氧化酶、糖苷酶、水解酶、糖基转移酶和转氨酶。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中E可以通过选自由以下组成的群组的酶(例如，胞内酶)裂解：酯酶、还原酶、氧化酶、糖苷、水解酶和糖基转移酶。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中E在酸性pH下为非酶可裂解的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中E为酰基、O-甲基-酰基、甲基叠氮基、糖残基、受保护缩醛或碳酸酯。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中E可以通过还原酶裂解。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中A为O并且E为下式的基团：
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中E含有可以通过生源硫醇裂解的二硫基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中E可以通过谷胱甘肽裂解。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的化合物，其中E为下式中的任一个的基团：
其中RE选自由C1-6烷基和苯甲基组成的群组。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中A为O，且E为下式的基团：
15.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中E可以通过糖苷水解酶裂解。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中E为选自以下的糖的残基：葡萄糖、半乳糖、甘露糖和葡糖醛酸。
17.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中E可以通过胞内酯酶裂解。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中E选自酰基、碳酸酯和O-甲基-酰基酯。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中E为酰基。
20.根据权利要求7所述的化合物，其中E为选自以下的基团：缩醛、邻酯和经取代的联三苯甲醚。
21.根据权利要求7所述的化合物，其中E选自：四氢呋喃基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、1,5-二碳-甲氧基戊基、甲氧基异丙基缩醛、甲氧基环己烯基缩醛、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基和9-苯基黄嘌呤酸基(pixyl)。
22.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中可裂解部分E使用以下式(LE)的基团附接至A：
其中a指示与A的附接点，且b指示与E的附接点。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自为氢。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R1和R2一起形成C3-7环烷基环。
25.根据权利要求24所...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·克维亚特科夫斯基，C·松德，
申请(专利权)人：奎亚培格制药公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE
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