一种氨氯地平中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种氨氯地平中间体的制备方法，属于原料药合成技术领域。本发明专利技术将化合物1(2‑(2‑(2‑羟基乙氧基)乙基)异吲哚啉‑1,3‑二酮)、N‑O自由基催化剂、金属盐催化剂和第一有机溶剂混合，在氧化剂作用下进行氧化反应，得到化合物2；所述氧化剂为空气或氧气；将化合物2、酰氯化试剂和第二有机溶剂混合，进行酰氯化反应，得到化合物3；将化合物3、丙二酸单甲酯单钾盐、叔胺和第三有机溶剂混合，进行C‑酰基化反应，得到氨氯地平中间体。本发明专利技术提供的方法原料价廉易得，三废污染少，工艺安全性高，操作简便，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种氨氯地平中间体的制备方法
本专利技术涉及原料药合成
，具体涉及一种氨氯地平中间体的制备方法。
技术介绍
氨氯地平为钙离子通道阻断剂，常用其苯磺酸盐作为原料药，具有降压作用，同时可用于心绞痛，临床上多用于轻度高血压的治疗。4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(记为化合物4)是氨氯地平合成路线中的关键中间体，目前文献报道的方法有如下两类：一、NaH路线：文献(JournalofMedicinalChemistry,1986,29(9),1696-702)报道以2-(2-羟乙基)异吲哚啉-1,3-二酮在NaH存在条件下与4-氯-3-氧代丁酸乙酯反应生成目标产物4-(2-(1,3-二氧杂异吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧杂丁酸乙酯(化合物4)，具体反应式如下：该路线的明显缺陷是使用高危险性试剂NaH，NaH在接触空气尤其是潮湿空气的情况下，非常容易着火。因此，当大规模工业化生产时有很大的安全隐患，国内外使用此路线的厂家一般只选择1000L或更小的反应釜，且在阴雨天气停止生产，严本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氨氯地平中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n将化合物1、N-O自由基催化剂、金属盐催化剂和第一有机溶剂混合，在氧化剂作用下进行氧化反应，得到化合物2；所述氧化剂为空气或氧气；/n将所述化合物2、酰氯化试剂和第二有机溶剂混合，进行酰氯化反应，得到化合物3；/n将所述化合物3、丙二酸单甲酯单钾盐、叔胺和第三有机溶剂混合，进行C-酰基化反应，得到氨氯地平中间体；/n所述化合物1具有式I所示结构，所述化合物2具有式II所示结构，所述化合物3具有式III所示结构，所述氨氯地平中间体具有式IV所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种氨氯地平中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物1、N-O自由基催化剂、金属盐催化剂和第一有机溶剂混合，在氧化剂作用下进行氧化反应，得到化合物2；所述氧化剂为空气或氧气；
将所述化合物2、酰氯化试剂和第二有机溶剂混合，进行酰氯化反应，得到化合物3；
将所述化合物3、丙二酸单甲酯单钾盐、叔胺和第三有机溶剂混合，进行C-酰基化反应，得到氨氯地平中间体；
所述化合物1具有式I所示结构，所述化合物2具有式II所示结构，所述化合物3具有式III所示结构，所述氨氯地平中间体具有式IV所示结构：





2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-O自由基催化剂为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰基-2,2,6,6-四甲基哌啶-氧自由基或4-氧代-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基；所述N-O自由基催化剂与化合物1的摩尔比为0.2～5:100。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属盐催化剂为铁盐催化剂、亚铁盐催化剂或铜盐催化剂；所述金属盐催化剂与化合物1的摩尔比为0.2～10:100。


4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为15℃到第一有机溶剂的回流温度。


5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：史卫明，
申请(专利权)人：史卫明，
类型：发明
国别省市：江苏;32