一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，属于医药化合物合成领域，其技术点：一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法包括：方法a中，式(1)或式(2)的化合物在反应溶剂a，氧化剂a的作用下得到式(5)的化合物，氢化得到式(6)的化合物；或方法b中，式(3)或式(4)的化合物在反应溶剂b，氧化剂b的作用下得到式(6)的化合物。然后将式(6)的化合物纯化后酸性水解脱保护基，或直接酸性水解脱保护基得到5‑氨基酮戊酸盐酸盐。本发明专利技术采用环境友好的氧化试剂，能够在降低成本同时满足高品质医药原料药的质量要求，还能提高生产效率，符合工业化大规模生产的需要。

【技术实现步骤摘要】
一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法
本专利技术涉及医药化合物合成领域，更具体地说，它涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法。
技术介绍
光动力学疗法(PDT)开创于二十世纪七十年代，近年来由于光敏物质等的发展和进步，已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。5-氨基酮戊酸盐酸盐是新一代光动力学治疗药物5-氨基酮戊酸(5-ALA)的盐酸盐，在临床上用于光化性角化病(ActinicKeratoses，AK)的治疗。虽然5-氨基酮戊酸盐酸盐的结构简单，但其合成却颇具难度，尤其是可进行工业化生产的工艺，最相关的现有技术为：1、以呋喃甲胺为原料，邻苯二甲酰胺化、光氧化、还原、水解(EP607,952)：2、以呋喃甲胺为原料，还原、邻苯二甲酰胺化、钌催化氧化、水解(EP483,714)：上述中的现有技术方案存在以下缺陷：上述合成路线1、2都是以呋喃甲胺为起始原料，路线1的光氧化步骤的收率低，所得中间体的纯度不高，工业化前景不确定；合成路线2使用价格昂贵的钌催化剂的使用，关键步骤氧化反应收率低，产物质量差，特别是中间体还要经过2次硅胶柱纯化，成本高，显然也不是工业化的最佳方案。目前这两条路线都还没见较为成熟的工业化报道和大规模的工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的之一在于提供一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，经过氧化等步骤得到5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体；其氧化开环步骤采用环境友好的单过硫酸氢钾复合盐(Oxone)、过硫酸钠、过硫酸钾或双氧水作为氧化试剂，避免了昂贵钌催化剂的使用。不仅能够显著地降低成本，而且还能提高生产效率，反应条件温和，特别是环境友好，符合工业化大规模生产的需要。本专利技术的上述专利技术目的一是通过以下技术方案得以实现的：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，所述5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体为式(6)的化合物，包括如下步骤：式(1)或式(2)的化合物在反应溶剂a中，在2-70℃，氧化剂a的作用下进行氧化反应得到式(5)的化合物，然后氢化还原得到式(6)的化合物；其化学反应方程式如下：其中，R1，R2分别为C1-C2的烷基，R为分别为氢或C1-C4的烷基；所述氧化剂a选自过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过硫酸氢钠复合盐中的一种或两种以上化合物混合而成；所述反应溶剂a为有机溶剂a与水组成的混合溶液；所述反应溶剂a中水的含量为10-99w/w％；所述有机溶剂a为丙酮、丁酮和二氧六环之中的一种或两种以上化合物混合而成。通过采用上述技术方案，式(1)或式(2)的化合物分别使用过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过硫酸氢钠复合盐这些氧化剂a进行氧化反应，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体；其氧化步骤采用环境友好的氧化剂a，不仅能够有效避免采用昂贵的钌催化剂的使用；而且制备方法工艺简单，反应温和，容易操作，收率高，适合规模化工业大生产。上述氧化过程中必须要有水的存在，结合氧化剂(单过硫酸氢钾复合盐)的作用原理可知，水的存在有助于单过硫酸氢钾复合盐释放活性氧[O]，才能将式(1)或式(2)的化合物氧化进而制备5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体。本专利技术在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化步骤的反应温度为20-50℃。本专利技术在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a优选为单过硫酸氢钾复合盐。通过采用上述技术方案，单过硫酸氢钾复合盐(即Oxone)，其氧化有效成分为单过硫酸氢钾。单过硫酸氢钾是一种无机过氧化物，它与硫酸氢钾、硫酸钾结合成三合盐的形式存在，因此称之为单过硫酸氢钾复合盐，单过硫酸氢钾复合盐分子式为2KHSO5·KHSO4K2SO4，分子量为614.7。此外，上述单过硫酸氢钾复合盐是一种可以自由流动的白色粉状固体，易溶于水，通常固态状态下比较稳定，分解缓慢，不产生有害物质。此外，上述单过硫酸氢钾复合盐溶解于水后，其有效成分单过硫酸氢钾能够释放出活性氧[O]，并通过催化链式反应而产生硫酸自由基、氧自由基、进而产生羟基自由基(·OH)等多种成分，不仅能够高效地催化氧化式(1)或式(2)的化合物，而且还具有广泛的杀灭微生物、分解有机污染物等作用，绿色环保。本专利技术的上述专利技术目的二是通过以下技术方案得以实现的：一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，所述5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体为式(6)的化合物，包括如下步骤：式(3)或式(4)的化合物在反应溶剂a中，在2-70℃，氧化剂a的作用下进行氧化反应得到式(6)的化合物；其化学反应方程式如下：其中，R1，R2分别为C1-C2的烷基，R为分别为氢或C1-C4的烷基；所述氧化剂a选自过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过硫酸氢钠复合盐中的一种或两种以上化合物混合而成；所述反应溶剂a为有机溶剂a与水组成的混合溶液；所述反应溶剂a中水的含量为10-99w/w％；所述有机溶剂a为丙酮、丁酮和二氧六环之中的一种或两种以上化合物混合而成。通过采用上述技术方案，式(3)或式(3)的化合物也可以使用上述同样的氧化剂a进行氧化反应，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体。其氧化步骤采用环境友好的氧化剂a，不仅能够有效避免采用昂贵的钌催化剂的使用；而且制备方法工艺简单，反应温和，容易操作，收率高，适合规模化工业大生产。本专利技术在一较佳示例中可以进一步配置为：所述反应溶剂a为丙酮水溶液，所述丙酮水溶液中丙酮含量为1-90w/w％；所述反应溶剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每克(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用1.00-20克反应溶剂a。本专利技术在一较佳示例中可以进一步配置为：所述丙酮水溶液中丙酮含量为5-50％(w/w)。本专利技术在一较佳示例中可以进一步配置为：所述反应溶剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围优选为：每克(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用2.00-10克的反应溶剂a。通过采用上述技术方案，丙酮水溶液对于氧化剂、反应物以及5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的溶解度较好，能够使得整个氧化反应能够正向进行，且具有较好的反应产率。当反应溶剂与反应物的质量比经过试验确定在1:(1-20)的时候反应产率较高，优化的等反应溶剂与反应物的质量比经过试验确定1:(2-10)的时候反应产率更高。本专利技术在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用0.50-5.00摩尔氧化剂a。本专利技术在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a选自单过硫酸氢钾复合盐、单过硫酸氢钠复合盐、过硫酸钠或过硫酸钾时，所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，所述5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体为式(6)的化合物，其特征在于，包括如下步骤：/n式(1)或式(2)的化合物在反应溶剂a中，在2-70℃，氧化剂a的作用下进行氧化反应得到式(5)的化合物，然后氢化还原得到式(6)的化合物；/n其化学反应方程式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，所述5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体为式(6)的化合物，其特征在于，包括如下步骤：
式(1)或式(2)的化合物在反应溶剂a中，在2-70℃，氧化剂a的作用下进行氧化反应得到式(5)的化合物，然后氢化还原得到式(6)的化合物；
其化学反应方程式如下：



其中，R1，R2分别为C1-C2的烷基，R为分别为氢或C1-C4的烷基；
所述氧化剂a选自过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过硫酸氢钠复合盐中的一种或两种以上化合物混合而成；
所述反应溶剂a为有机溶剂a与水组成的混合溶液；所述反应溶剂a中水的含量为10-99w/w％；所述有机溶剂a为丙酮、丁酮和二氧六环之中的一种或两种以上化合物混合而成。


2.一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，所述5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体为式(6)的化合物，其特征在于，包括如下步骤：
式(3)或式(4)的化合物在反应溶剂a中，在2-70℃，氧化剂a的作用下进行氧化反应得到式(6)的化合物；
其化学反应方程式如下：



其中，R1，R2分别为C1-C2的烷基，R为分别为氢或C1-C4的烷基；
所述氧化剂a选自过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过硫酸氢钠复合盐中的一种或两种以上化合物混合而成；
所述反应溶剂a为有机溶剂a与水组成的混合溶液；所述反应溶剂a中水的含量为10-99w/w％；所述有机溶剂a为丙酮、丁酮和二氧六环之中的一种或两种以上化合物混合而成。


3.根据权利要求1或2所述的一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂a为丙酮水溶液，所述丙酮水溶液中丙酮含量为1-90w/w％；所述反应溶剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每克(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用1.00-20克反应溶剂a。


4.根据权利要求1或2所述的一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，其特征在于，所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用0.50-5.00摩尔氧化剂a。


5.根据权利要求4所述的一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，其特征在于，所述氧化剂a选自单过硫酸氢钾复合盐、单...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡志奇，王强，胡尚薇，苏虎，
申请(专利权)人：上海奈及生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31