稳定的抗坏血酸组合物及其使用方法技术

本申请涉及一种组合物及其使用方法，所述组合物包含有机酸(例如抗坏血酸)、谷胱甘肽、谷胱甘肽衍生物、谷胱甘肽偶联物、其药学上可接受的盐、或它们的任意组合。本申请的某些方面涉及谷胱甘肽、谷胱甘肽衍生物、谷胱甘肽偶联物、其药学上可接受的盐，以及有机酸；其摩尔比约为0.5‑1:1。所述组合物还可以包含碳酸氢盐，其摩尔比约为0.1‑0.5:0.5‑1:1。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的抗坏血酸组合物及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年11月17日提交的美国临时申请系列号62/588,300和2018年6月13日提交的美国临时申请系列号62/684,700的优先权，其各自通过引用全文纳入本文。
本公开涉及包含有机酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽衍生物、谷胱甘肽偶联物、其药学上可接受的盐、或它们的任意组合的组合物及其应用。
技术介绍
谷胱甘肽或“GSH”是指具有下式的化合物：或其两性离子形式，，例如具有下式的化合物：在健康个体中，气道中存在高浓度的GSH。然而，在患有慢性炎性气道疾病的个体中，例如肺移植患者，谷胱甘肽储备被耗尽。炎症和感染都与肺移植排斥/功能障碍和衰竭有关。当前的肺移植疗法包括高剂量的免疫抑制剂和抗微生物剂，具有全身性副作用和毒性，这可导致进一步的炎症和感染。此外，已证明重复使用高剂量抗生素会导致多重耐药性感染。包括例如肺移植患者和患有囊性纤维化(CF)和支气管扩张(例如非囊性纤维化支气管扩张或囊性纤维化支气管扩张)的患者在内，在多种气道失调和疾病中存在由慢性炎性气道疾病引起的下呼吸道感染。
技术实现思路
本公开提供一种组合物，其包含：(a)谷胱甘肽，谷胱甘肽衍生物，谷胱甘肽偶联物，其药学上可接受的盐，或它们的任意组合；和(b)有机酸，其中(a)与(b)的摩尔比约为0.5-1:1，制剂的pH至少为5.5。在一些实施方式中，所述有机酸是抗坏血酸。在一些实施方式中，所述组合物还包含(c)碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)。在一些实施方式中，所述组合物不包含碳酸氢盐。在一些实施方式中，(a):(b):(c)的摩尔比约为0.1-0.5:0.5-1:1。在一些实施方式中，(a):(b):(c)的摩尔比约为0.4-0.5:0.5-1:1。在一些实施方式中，(a):(b):(c)的摩尔比约为0.4-0.5:0.5:1或0.4-0.5:1:1。在一些实施方式中，组合物在约5℃储存4周之后，以组合物中总谷胱甘肽的重量计，组合物中还原型谷胱甘肽大于约80％，大于约82％，大于约84％，大于约85％，大于约88％，大于约90％，大于约91％，大于约92％，大于约93％，大于约94％，大于约95％，大于约96％，或大于约97％。在一些实施方式中，组合物在(例如5℃下在N2气氛和/或环境气氛中)储存4周之后，以组合物中总谷胱甘肽的重量计，组合物中氧化型谷胱甘肽小于约20％，小于约18％，小于约16％，小于约15％，小于约12％，小于约10％，小于约9％，小于约8％，小于约7％，小于约6％，小于约5％，小于约4％，或小于约3％。在一些实施方式中，组合物在约5℃储存4周之后，以组合物中总抗坏血酸的重量计，还原型抗坏血酸大于约80％，大于约85％，大于约86％，大于约87％，大于约88％，大于约89％，或大于约90％。在一些实施方式中，组合物在约5℃储存4周之后，以组合物中总抗坏血酸的重量计，氧化型抗坏血酸小于约20％，小于约18％，小于约16％，小于约15％，小于约12％，小于约10％，或小于约9％。在一些实施方式中，组合物储存在环境条件下，例如没有氮气鼓泡。在一些实施方式中，组合物储存在有氮气鼓泡的条件下。在一些实施方式中，组合物的pH为约5.5至约10，约5.5至约8，约6至约10，或约6至约8。在一些实施方式中，pH为约5.5，约6.5，约7.0，或约7.5。在一些实施方式中，组合物的pH为7±1.5。在一些实施方式中，组合物的pH约为6。在一些实施方式中，组合物是水溶液、干粉或被冻干。本公开的某些方面涉及抑制或减少临床分离细菌的生长的方法，该方法包括使临床分离细菌与本专利技术的组合物接触。本公开的某些方面涉及抑制或减少临床分离细菌生物膜的形成的方法，该方法包括使临床分离细菌与包含本专利技术的组合物的组合物接触。本公开的某些方面涉及治疗或减轻患有临床分离细菌感染或有临床分离细菌感染风险的对象的症状的方法，该方法包括使临床分离细菌与本专利技术的组合物接触。在一些实施方式中，对象患有肺部或气道疾病或失调。在一些实施方式中，肺部或气道疾病或失调是囊性纤维化或非囊性纤维化支气管扩张。本公开的某些方面涉及上调患有受损的粘膜纤毛清除或有粘膜纤毛清除受损风险的对象中的粘膜纤毛清除的方法，该方法包括给予所述对象本专利技术的组合物。在一些实施方式中，组合物的给予降低患者的粘液粘度。在一些实施方式中，组合物的给予提高患者气道上皮细胞的纤毛跳动频率。在一些实施方式中，组合物的给予提高患者气道上皮细胞的粘膜纤毛传输速率。在一些实施方式中，所述组合物的给予提高患者的气道表面液体高度。在一些实施方式中，患者的气道上皮没有被细菌定殖。在一些实施方式中，患者的气道上皮被细菌定殖。在一些实施方式中，对象患有活动性细菌感染。在一些实施方式中，对象未患有活动性细菌感染。本公开的某些方面涉及减轻患有气道炎症或有气道炎症风险的对象中的气道炎症的方法，该方法包括给予所述对象本专利技术的组合物。在一些实施方式中，所述组合物的给予抑制患者中性粒细胞的髓过氧化物酶活性。在一些实施方式中，所述组合物的给予减少中性粒细胞胞外诱捕网的形成。在一些实施方式中，所述组合物的给予下调来自患者中性粒细胞的一氧化氮的产生。在一些实施方式中，所述组合物的给予使患者的呼出气一氧化氮(FeNO)降低至少20％。在一些实施方式中，组合物每天给予两次。在一些实施方式中，组合物通过雾化器给予。在一些实施方式中，组合物的给予使患者的呼出气一氧化氮(FeNO)在给予组合物(例如每天两次)1个月后降低至少20％。在一些实施方式中，所述组合物的给予下调至少一种促炎性细胞因子(例如TNF-α、IL-6和/或IL-8)和/或至少一种中性粒细胞和巨噬细胞相关的细胞因子(例如MIP1α和/或MIP1β)的产生。本公开的某些方面涉及降低患有粘液粘度降低或有粘液粘度降低风险的对象中的粘液粘度的方法，该方法包括给予所述对象本专利技术的组合物。本公开的某些方面涉及激活患有囊性纤维化跨膜受体(CFTR)功能降低的对象中的CFTR功能的方法，该方法包括给予所述对象本专利技术的组合物。本公开的某些方面涉及提高患有囊性纤维化跨膜受体(CFTR)表达减少的对象中的CFTR表达的方法，该方法包括给予所述对象本专利技术的组合物。本公开的某些方面涉及一种方法，该方法包括将本专利技术的组合物与选自下组的CFTR疗法联合给予：CFTR放大剂(例如PTI-428)、CFTR校正剂(例如VX-809(鲁玛卡托(lumacaftor))、VX-661(替扎卡托(tezacaftor))、VX-445、VX-659、VX-152、FDL169、GLPG2222、PT-801或其组合)、CFTR增强剂/调节剂(例如VX-770(依伐卡托(ivacaftor))、QBW251、VX-561、PT1-808或其组合)、CFTRRNA修饰剂(例如QR-100、MRT500本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含：/n(a)谷胱甘肽，谷胱甘肽衍生物，谷胱甘肽偶联物，其药学上可接受的盐，以及/n(b)有机酸；/n其中(a)与(b)的摩尔比约为0.5-1:1。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171117 US 62/588,300;20180613 US 62/684,7001.一种组合物，其包含：
(a)谷胱甘肽，谷胱甘肽衍生物，谷胱甘肽偶联物，其药学上可接受的盐，以及
(b)有机酸；
其中(a)与(b)的摩尔比约为0.5-1:1。


2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述有机酸是抗坏血酸。


3.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物还包含(c)碳酸氢盐。


4.如权利要求3所述的组合物，其中，所述碳酸氢盐是碳酸氢钠。


5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含：(a)谷胱甘肽；(b)抗坏血酸；和(c)碳酸氢钠。


6.如权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中，(a):(b):(c)的摩尔比约为0.1-0.5:0.5-1:1。


7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中，(a):(b):(c)的摩尔比约为0.4-0.5:0.5-1:1。


8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中，(a):(b):(c)的摩尔比约为0.4-0.5:0.5:1或0.4-0.5:1:1。


9.如权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的pH至少为约5.5。


10.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的pH为约5.5至约10，约5.5至约8，约6至约10，或约6至约8。


11.如权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中，所述pH为约5.5，约6.5，约7.0，或约7.5。


12.如权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物的pH为7±1.5。


13.如权利要求12所述的组合物，其中，所述组合物的pH约为6。


14.如权利要求1-13中任一项所述的组合物，其中，组合物在约5℃储存4周之后，以组合物中总谷胱甘肽的重量计，组合物中还原型谷胱甘肽大于约80％，大于约82％，大于约84％，大于约85％，大于约88％，大于约90％，大于约91％，大于约92％，大于约93％，大于约94％，大于约95％，大于约96％，或大于约97％。


15.如权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中，组合物在(例如5℃下在N2气氛和/或环境气氛中)储存4周之后，以组合物中总谷胱甘肽的重量计，组合物中氧化型谷胱甘肽小于约20％，小于约18％，小于约16％，小于约15％，小于约12％，小于约10％，小于约9％，小于约8％，小于约7％，小于约6％，小于约5％，小于约4％，或小于约3％。


16.如权利要求1-15中任一项所述的组合物，其中，组合物在约5℃储存4周之后，以组合物中总抗坏血酸的重量计，还原型抗坏血酸大于约80％，大于约85％，大于约86％，大于约87％，大于约88％，大于约89％，或大于约90％。


17.如权利要求1-16中任一项所述的组合物，其中，组合物在约5℃储存4周之后，以组合物中总抗坏血酸的重量计，氧化型抗坏血酸小于约20％，小于约18％，小于约16％，小于约15％，小于约12％，小于约10％，或小于约9％。


18.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其适合于药学用途。


19.如权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是水溶液。


20.如权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是干粉。


21.如权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中，所述组合物适合于通过吸入给予。


22.一种抑制或减少临床分离细菌的生长的方法，其包括使临床分离物与权利要求1-21中任一项所述的组合物接触。


23.一种抑制或减少临床分离细菌生物膜的形成的方法，其包括使临床分离物与包含权利要求1-21中任一项所述的组合物的组合物接触。


24.一种治疗或减轻患有临床分离细菌感染或有临床分离细菌感染风险的对象的症状的方法，其包括使临床分离物与权利要求1-21中任一项所述的组合物接触。


25.如权利要求24所述的方法，其中，所述对象患有肺部或气道疾病或失调。


26.如权利要求25所述的方法，其中，所述肺部或气道疾病或失调选自：慢性炎性肺病，肺纤维化，肺血管炎，肺结节病，与肺移植相关的炎症和/或感染，急性或肺排斥和/或功能障碍，肺动脉高压，支气管炎，鼻窦炎，哮喘，囊性纤维化，支气管扩张，细菌感染，真菌感染，寄生虫感染，病毒感染，慢性阻塞性肺病(COPD)，闭塞性细支气管炎综合征(BOS)，原发性纤毛运动障碍(PCD)，肺泡间质，特发性肺纤维化，嗜酸性粒细胞性肺炎，嗜酸性粒细胞性支气管炎，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，与机械通气相关的炎症和/或感染，呼吸机相关性肺炎，与石棉相关的气道失调或疾病，与粉尘相关的气道失调或疾病，矽肺病和辐射或化学药剂相关的气道疾病或失调，以及它们的任意组合。


27.如权利要求25所述的方法，其中，所述肺部或气道疾病或失调选自：慢性炎性肺病，与肺移植相关的炎症和/或感染，急性或慢性肺排斥或功能障碍，哮喘，囊性纤维化，支气管扩张或慢性阻塞性肺病(COPD)，或它们的任意组合。


28.如权利要求27所述的方法，其中，所述肺部或气道疾病或失调是囊性纤维化，非囊性纤维化支气管扩张或囊性纤维化支气管扩张。


29.如权利要求27所述的方法，其中，所述对象是肺移植患者。


30.如权利要求24-29中任一项所述的方法，其中，所述对象具有生物膜感染。


31.如权利要求24-30中任一项所述的方法，其还包括给予所述对象其他治疗剂。


32.如权利要求31所述的方法，其中，所述其它治疗剂是抗生素。


33.如权利要求22-32中任一项所述的方法，其中，所述临床分离物包含两种或更多种临床分离物。


34.如权利要求22-33中任一项所述的方法，其中，所述临床分离物是革兰氏阴性的或革兰氏阳性的。


35.如权利要求34所述的方法，其中，所述两种或更多种临床分离物包含革兰氏阴性和革兰氏阳性临床分离物的组合。


36.如权利要求22-35中任一项所述的方法，其中，所述临床分离物是粘液型或非粘液型的。


37.如权利要求22-36中任一项所述的方法，其中，所述临床分离物是好氧的、厌氧的或耐氧的。


38.如权利要求37所述的方法，其中，好氧、厌氧或耐氧条件是含有硝酸盐。


39.如权利要求23-38中任一项所述的方法，其中，所述临床分离物是多药耐药性的。


40.一种上调患有受损的粘膜纤毛清除或有粘膜纤毛清除受损风险的对象中的粘膜纤毛清除的方法，其包括给予所述对象权利要求1-21中任一项所述的组合物。


41.如权利要求40所述的方法，其中，所述组合物的给予降低对象的粘液粘度。


42.如权利要求40所述的方法，其中，所述组合物的给予提高对象气道上皮细胞的纤毛跳动频率。


43.如权利要求40所述的方法，其中，所述组合物的给予提高对象气道上皮细胞的粘膜纤毛传输速率。


44.如权利要求40所述的方法，其中，所述组合物的给予提高所述对象的气道表面液体高度。


45.如权利要求40-44中任一项所述的方法，其中，所述对象患有肺部或气道疾病或失调或者有肺部或气道疾病或失调的风险。


46.如权利要求45所述的方法，其中，所述肺部或气道疾病或失调选自：慢性炎性肺病，肺纤维化，肺血管炎，肺结节病，与肺移植相关的炎症和/或感染，急性或肺排斥和/或功能障碍，肺动脉高压，支气管炎，鼻窦炎，哮喘，囊性纤维化，支气管扩张，细菌感染，真菌感染，寄生虫感染，病毒感染，慢性阻塞性肺病(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·科普兰德，C·德尔汉姆，
申请(专利权)人：莱诺翁股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US