一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺制造技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺。本发明专利技术提供的单硝酸异山梨酯片剂包括活性成分单硝酸异山梨酯、L‑脯氨酸、白陶土和药学上可接受的其它辅料，其中单硝酸异山梨酯与L‑脯氨酸、白陶土的重量比为1:0.1‑0.4:0.5‑1.5，药学上可接受的其它辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。本发明专利技术所制备的单硝酸异山梨酯片剂稳定性好，在储存过程中不易析晶，且药物溶出迅速，有利于提高其生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺。
技术介绍
单硝酸异山梨酯(IsosorbideMononitrate)化学名为1，4，3，6-二脱水-D-山梨糖醇-5-硝酸酯，分子式C6H9NO6，分子量191.14，是一种白色针状结晶或结晶性粉末，在甲醇或丙酮中易溶，在三氯甲烷或水中溶解，在己烷中几乎不溶，在pH1.0-pH6.8的各介质中溶解度均超过250mg/mL，属于高溶解性药物，其结构式如下：单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，为新一代硝酸酯类抗心绞痛药物，适用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，可与洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭。临床研究结果表明，该药不但具有吸收迅速、无首过效应、生物利用度高、有效浓度范围宽、药物作用持续时间长、临床疗效高等特点，还具有个体差异小、毒性低等突出优势，是目前防治心绞痛最好的药物之一。目前已上市的单硝酸异山梨酯剂型有片剂、分散片、缓释胶囊、缓释片等。单硝酸异山梨酯熔点较低，制备及存储过程中易出现原料析出结晶现象。针对这一问题，专利CN103610650B以乳糖为稳定剂、PVPK90为代表的聚维酮、共聚维酮等为粘合剂、抑晶剂，避免由单硝酸异山梨酯析晶造成的药物体外释放度的显著变化。PVPK90具有较高的粘性，用量少抑制结晶析出的效果较差，用量较大又会导致溶出变慢，在缓释制剂中采用PVPK90无可厚非，但如果应用在普通片剂上，必然会导致溶出变慢，使之与原研制剂体外相似性及体内生物等效性方面存在问题。专利申请CN104055744A提供了一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备方法，片剂中含有交联聚维酮和其他药学上可用的辅料，不需要添加大量粘合剂抑制晶体析出即可实现较好的稳定性。该专利技术中单硝酸异山梨酯与交联聚维酮的重量比为1:1-3，目前单硝酸异山梨酯片的最小规格为20mg，以此计算每片交联聚维酮的用量达20-60mg，由于交联聚维酮极易吸潮，用量过多片面易出现麻点。现有技术中均未提及既能避免药物结晶析出、片剂表面较好、杂质含量较低且溶出度较高的技术方案。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种单硝酸异山梨酯片剂及其制备工艺。本专利技术提供的单硝酸异山梨酯片剂不易出现析晶现象，且稳定性高、药物溶出迅速。针对单硝酸异山梨酯片剂易出现析晶的问题，专利技术人首先添加交联聚维酮、二氧化硅等高分子聚合物或多孔物质，经大量试验，抑晶效果均不明显。在辅料筛选过程中，专利技术人意外地发现白陶土有一定的抑晶效果，但加速稳定性仍较差。然后专利技术人又尝试添加氨基酸类物质和白陶土共同达到稳定单硝酸异山梨酯片的目的，结果添加L-脯氨酸的制剂不容易出现析晶现象，而使用其它氨基酸却无此效果，推测与其结构中含吡咯烷基有关。具体而言，本专利技术的目的是通过如下技术方案实现的：一种单硝酸异山梨酯片剂，包括活性成分单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸、白陶土和药学上可接受的其它辅料。所述单硝酸异山梨酯与L-脯氨酸、白陶土的重量比为1:(0.1-0.3):(0.5-1.5)。优选的，所述单硝酸异山梨酯与L-脯氨酸、白陶土的重量比为1:0.2:1。所述药学上可接受的其它辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。优选的，所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉中的一种或几种。优选的，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或几种。优选的，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硅酸铝镁、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。所述单硝酸异山梨酯片剂含有以下重量份组份：同时，本专利技术提供了一种单硝酸异山梨酯片剂的制备工艺，包括以下步骤：(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液，备用；(2)称取填充剂、粘合剂、崩解剂，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)所得混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒，备用；(3)将步骤(2)所得单硝酸异山梨酯颗粒与润滑剂混合均匀，压片，即得。与现有技术相比，本专利技术单硝酸异山梨酯片剂在储存过程中不易出现析晶，稳定性高，药物溶出迅速，有利于提高其生物利用度。此外，单硝酸异山梨酯属于硝酸酯类药物，粉碎、过筛过程中易发生爆炸，本专利技术制备工艺将原料溶于水中制粒，避免出现爆炸现象。具体实施方式以下通过具体实施方式的描述对本专利技术作进一步说明，应该正确理解的是：本专利技术的实施例仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制。所以，在本专利技术的方法前提下对本专利技术的简单改进均属本专利技术要求保护的范围。本专利技术中所有原料、试剂均市售可得。实施例1单硝酸异山梨酯片剂处方：制备工艺：(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；(2)称取处方量的微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸镁混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。实施例2单硝酸异山梨酯片剂处方：制备工艺：(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；(2)称取处方量的乳糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硬脂酸富马酸钠混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。实施例3单硝酸异山梨酯片剂处方：制备工艺：(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；(2)称取处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、聚维酮K30、交联聚维酮XL-10，加入流化床中，混合均匀，喷入步骤(1)制备的混合溶液，制粒，干燥，整粒，得单硝酸异山梨酯颗粒；(3)将步骤(2)制备的单硝酸异山梨酯颗粒与硅酸铝镁混合均匀，Φ8mm浅弧冲压片，硬度50-80N，即得单硝酸异山梨酯片。实施例4单硝酸异山梨酯片剂处方：制备工艺：(1)将单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，然后加入白陶土，搅拌均匀，得混合溶液；(2)称取处方量的乳糖、聚维酮K30、羧甲基淀粉钠，加入流本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，包括活性成分单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸、白陶土和药学上可接受的其它辅料。/n

【技术特征摘要】
1.一种单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，包括活性成分单硝酸异山梨酯、L-脯氨酸、白陶土和药学上可接受的其它辅料。


2.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，单硝酸异山梨酯与L-脯氨酸、白陶土的重量比为1:0.1-0.3:0.5-1.5。


3.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，单硝酸异山梨酯与L-脯氨酸、白陶土的重量比为1:0.2:1。


4.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，药学上可接受的其它辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。


5.如权利要求4所述的单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、淀粉中的一种或几种。


6.如权利要求4所述的单硝酸异山梨酯片剂，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，陈小伟，李泽，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37