全人源的抗B细胞成熟抗原(BCMA)单链抗体及其应用制造技术

本发明专利技术涉及特异性结合B细胞成熟抗原(BCMA)的新型抗体和抗体片段，尤其是全人源的单链抗体scFv。本发明专利技术还涉及编码这些抗体的核酸、载体和表达所述核酸的宿主细胞。此外，本发明专利技术也涉及包含本发明专利技术抗体的组合物、及其在治疗和诊断中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】全人源的抗B细胞成熟抗原(BCMA)单链抗体及其应用
本专利技术涉及特异性结合B细胞成熟抗原(BCMA)的新型抗体和抗体片段，尤其是单链抗体(如单链scFv)。本专利技术还涉及编码这些抗体和抗体片段的核酸、载体和表达所述核酸的宿主细胞。此外，本专利技术也涉及包含本专利技术抗体的组合物、及其在治疗和诊断中的用途。
技术介绍
B细胞成熟抗原(BCMA)，又名CD269或TNFRSF17，是肿瘤坏死因子受体家族成员。BCMA是III型跨膜蛋白，在胞外结构域(ECD)中具有TNFR家族成员所特征性的富半胱氨酸结构域(CRD)，该结构域形成配体结合基序。BCMA与TNFR家族成员，跨膜激活物CMAL相互作用因子(TACI)和BAFF受体(BAFF-R)在功能上相关。BCMA在跨膜结构域N端的CRD中表现出与TACI具有一定的相似性。此外，人BCMA与小鼠和猕猴的BCMA在胞外结构域ECD上分别具有大约65％和85％氨基酸序列同一性。研究表明，BCMA可以结合B细胞激活因子受体(BAFF)和B细胞增殖诱导配体(APRIL)，促进B细胞在不同发育阶段的存活。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离的特异性结合B细胞成熟抗原(BCMA)的抗体或其抗原结合片段，所述抗体包含：/n(i)如SEQ ID NO:4或5所示的重链可变区的HCDR1、2和3序列，以及如SEQ ID NO:31或41或42所示的轻链可变区的LCDR1、2和3序列，或者/n(ii)如SEQ ID NO:10所示的重链可变区的HCDR1、2和3序列，以及如SEQ ID NO:46所示的轻链可变区的LCDR1、2和3序列，或者/n(iii)如SEQ ID NO:16或17所示的重链可变区的HCDR1、2和3序列，以及如SEQ ID NO:50或58所示的轻链可变区的LCDR1、2和3序列，或者/n(iv)如SEQ ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180201 CN 2018101005496一种分离的特异性结合B细胞成熟抗原(BCMA)的抗体或其抗原结合片段，所述抗体包含：
(i)如SEQ ID NO:4或5所示的重链可变区的HCDR1、2和3序列，以及如SEQ ID NO:31或41或42所示的轻链可变区的LCDR1、2和3序列，或者
(ii)如SEQ ID NO:10所示的重链可变区的HCDR1、2和3序列，以及如SEQ ID NO:46所示的轻链可变区的LCDR1、2和3序列，或者
(iii)如SEQ ID NO:16或17所示的重链可变区的HCDR1、2和3序列，以及如SEQ ID NO:50或58所示的轻链可变区的LCDR1、2和3序列，或者
(iv)如SEQ ID NO:23所示的重链可变区的HCDR1、2和3序列，以及如SEQ ID NO:64所示的轻链可变区的LCDR1、2和3序列，或者
(v)如SEQ ID NO:27所示的重链可变区的HCDR1、2和3序列，以及如SEQ ID NO:59或71或72所示的轻链可变区的LCDR1、2和3序列。


一种分离的特异性结合B细胞成熟抗原(BCMA)的抗体或其抗原结合片段，所述抗体包含3个重链互补决定区HCDR以及3个轻链互补决定区LCDR，其中：
(a)HCDR1包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，HCDR3包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO:28或32或33或34所示的氨基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO:29或35或36或37所示的氨基酸序列，且LCDR3包含SEQ ID NO:30或38或39或40所示的氨基酸序列；或
(b)HCDR1包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列，HCDR3包含SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO:44所示的氨基酸序列，且LCDR3包含SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列；或
(c)HCDR1包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，HCDR3包含SEQ ID NO:13或14或15所示的氨基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO:47或51所示的氨基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO:48或54所示的氨基酸序列，且LCDR3包含SEQ ID NO:49或55所示的氨基酸序列；或
(d)HCDR1包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，HCDR3包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列，且LCDR3包含SEQ ID NO:63所示的氨基酸序列；或
(e)HCDR1包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列，HCDR2包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列，HCDR3包含SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列，LCDR1包含SEQ ID NO:52或65或66或67所示的氨基酸序列，LCDR2包含SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列，且LCDR3包含SEQ ID NO:56或68或69或70所示的氨基酸序列；或
所述抗体包含(a)-(e)任一项中所述CDR序列组合的变体，其中所述变体在1、2、3、4、5或优选地6个CDR区上共包含至少一个且不超过10，或不超过5、4、3、2或1个氨基酸改变(优选氨基酸取代，优选保守取代)，优选地重链CDR3保持不变。


权利要求1或2的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含重链可变区VH，所述VH选自：
(a)包含选自SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列、或与其具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性的氨基酸序列、或相对于其包含不超过10个(优选不超过5个)氨基酸改变的氨基酸序列的VH；
(b)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列、或与其具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性的氨基酸序列、或相对于其包含不超过10个(优选不超过5个)氨基酸改变的氨基酸序列的VH；
(c)包含选自SEQ ID NO:16、17或19的氨基酸序列、或与其具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性的氨基酸序列、或相对于其包含不超过10个(优选不超过5个)氨基酸改变的氨基酸序列的VH；
(d)包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列、或与其具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性的氨基酸序列、或相对于其包含不超过10个(优选不超过5个)氨基酸改变的氨基酸序列的VH；
(e)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列、或与其具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性的氨基酸序列、或相对于其包含不超过10个(优选不超过5个)氨基酸改变的氨基酸序列的VH。


权利要求1或2的抗体或其抗原结合片段，所述抗体包含轻链可变区VL，所述VL选自：
(a)包含选自SEQ ID NO:31、41、42和43的氨基酸序列、或与其具有至少90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性的氨基酸序列、或相对于其包含不超过10个(优选不超过5个)氨基酸改变的氨基酸序列的VL；
(b)包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列或与其具有至少90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性的氨基酸序列或相对于其包含不超过10个(优选不超过5个)氨基酸改变的氨基酸序列的VL；
(c)包含选自SEQ ID NO:50和58的氨基酸序列或与其具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性的氨基酸序列或相对于其包含不超过10个(优选不超过5个)氨基酸改变的氨基酸序列的VL；
(d)包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列或与其具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性的氨基酸序列或相对于其包含不超过10个(优选不超过5个)氨基酸改变的氨基酸序列的VL；
(e)包含选自SEQ ID NO:59、71、72和73的氨基酸序列或与其具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性的氨基酸序列或相对于其包含不超过10个(优选不超过5个)氨基酸改变的氨基酸序列的VL。


权利要求1-4任一项的分离抗体或其抗原结合片段，所述抗体包含重链可变区VH和轻链可变区VL，所述VH和VL选自：
(a)包含选自SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列或与其具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性的氨基酸序列的VH，和包含选自SEQ ID NO:31、41、42和43的氨基酸序列或与其具有至少80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或更高同一性的氨基酸序列的VL；
(b)包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：李志远，翟天航，周帅祥，俞德超，
申请(专利权)人：信达生物制药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32