【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氯毒素剂及其用途
技术介绍
氯毒素是一种来自蝎子，以色列金蝎(Leiuriusquinquestriatus)的毒液的肽组分。氯毒素已显示出与肿瘤细胞特异性结合。氯毒素已被用作将有效负载(例如，治疗和/或可检测)剂递送至各种肿瘤(包括转移性肿瘤和脑肿瘤)的靶向部分。各种氯毒素-有效负载复合物和缀合物是已知的，并且可以用于例如检测(例如，成像)和/或治疗癌症。
技术实现思路
本专利技术特别提供了涉及表达神经纤毛蛋白1(NRP1)的癌症(例如，一种或多种肿瘤)的检测和/或治疗的组合物和方法。本专利技术提供了治疗癌症的方法，所述方法包括将氯毒素剂施用于受试者(例如，施用于患有或易患癌症的受试者，所述癌症在一些实施方案中可以是表达NRP1的癌症)。在一些实施方案中，根据本专利技术使用的氯毒素剂可以是或包括氯毒素多肽和有效负载部分(例如，作为共价缀合物)。在某些实施方案中，根据本专利技术采用如WO2007/117467、WO2005/099774、WO2003/101474、WO03/101475、WO97/24619、WO00/628...
【技术保护点】
1.一种方法，所述方法包括以下步骤：/n将氯毒素剂施用于患有表达神经纤毛蛋白1的肿瘤的受试者。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170915 US 62/559,4321.一种方法，所述方法包括以下步骤：
将氯毒素剂施用于患有表达神经纤毛蛋白1的肿瘤的受试者。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述氯毒素剂是或包括氯毒素多肽。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述氯毒素多肽具有不多于一个可用作缀合位点的赖氨酸。
4.如权利要求2或权利要求3所述的方法，其中所述氯毒素多肽与SEQIDNO:1具有至少85％的总体序列同一性。
5.如权利要求3或权利要求4所述的方法，其中所述赖氨酸位于对应于选自由以下项组成的组的位置的位置：SEQIDNO:1的第15位、SEQIDNO:1的第23位和SEQIDNO:1的第27位。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述赖氨酸位于对应于SEQIDNO:1的第27位的位置。
7.如权利要求3至6中任一项所述的方法，其中对应于SEQIDNO:1的第15位、第23位和第27位的氨基酸残基中的至少一个不是赖氨酸。
8.如权利要求7所述的方法，其中对应于SEQIDNO:1的第15位、第23位和第27位的至少一个氨基酸残基是丙氨酸。
9.如权利要求7或权利要求8所述的方法，其中对应于SEQIDNO:1的第15位、第23位和第27位的至少一个氨基酸残基是精氨酸。
10.如权利要求2至9中任一项所述的方法，其中所述氯毒素多肽缺少对应于SEQIDNO:1的第15位、第23位或第27位的至少一个氨基酸。
11.如权利要求2至10中任一项所述的方法，其中所述氯毒素多肽包含单个赖氨酸残基。
12.如权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述氯毒素多肽不具有赖氨酸残基。
13.如权利要求2至12中任一项所述的方法，其中所述氯毒素多肽包含至少一个共价缔合的侧基部分。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述侧基部分包括以下中的至少一者：
PEG(聚乙二醇)；PEG二酸硫醇酸；马来酰亚胺酸；二肽；酰胺；二甲基基团；三甲基基团；烷基基团；丁基基团；丙基基团；和乙基基团。
15.如权利要求2至14中任一项所述的方法，其中所述氯毒素多肽包含酰胺化的C-末端精氨酸残基或羧基化的C-末端精氨酸残基。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述氯毒素剂是或包括氯毒素多肽片段。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述氯毒素多肽片段的氨基酸序列具有在五至二十五个氨基酸之间的长度，并且与SEQIDNO:1中相同长度的连续氨基酸序列段至少85％同一。
18.如权利要求16或权利要求17所述的方法，其中所述氯毒素多肽片段具有单个赖氨酸残基。
19.如权利要求16或权利要求17所述的方法，其中所述氯毒素多肽片段不具有赖氨酸残基。
20.如权利要求16至19中任一项所述的方法，其中所述氯毒素多肽片段包含至少一个侧基部分。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述侧基部分包括以下中的至少一者：PEG(聚乙二醇)；PEG二酸硫醇酸；马来酰亚胺酸；二肽；酰胺；二甲基基团；三甲基基团；烷基基团；丁基基团；丙基基团；和乙基基团。
22.如权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述氯毒素多肽片段包含酰胺化的C-末端精氨酸残基或羧基化的C-末端精氨酸残基。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用包括施用至患有或怀疑患有以异常血管发生为特征的疾病或疾患的受试者，以使得所述氯毒素剂降低血管发生的程度。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者正在接受抗癌疗法。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述受试者正在接受根据简化的给药方案进行的所述抗癌疗法，所述简化的给药方案是相对于针对不存在所述氯毒素剂的抗癌疗法的施用的参考方案而言的。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用包括施用所述氯毒素剂和抗癌疗法。
27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述施用包括施用递送所述氯毒素剂的组合物。
28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过在来自所述受试者的样品中的检测，已经确定所述肿瘤表达神经纤毛蛋白1。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述样品是组织、血浆、蛋白质或核酸样品。
30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氯毒素剂或氯毒素多肽片段与有效负载缔合。
31.如权利要求30所述的方法，其中：
所述氯毒素多肽与所述有效负载直接共价缔合；或者
所述氯毒素多肽通过接头与所述有效负载共价缔合。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述氯毒素多肽包含单个赖氨酸残基，并且所述有效负载经由所述单个赖氨酸残基与所述氯毒素多肽直接共价缔合。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述氯毒素多肽包含单个赖氨酸残基，并且所述有效负载经由所述单个赖氨酸残基通过接头与所述氯毒素多肽共价缔合。
34.如权利要求31所述的方法，其中所述氯毒素多肽包含单个赖氨酸残基，并且所述有效负载经由所述氯毒素多肽的N-末端与所述氯毒素多肽直接共价缔合。
35.如权利要求31所述的方法，其中所述氯毒素多肽包含单个赖氨酸残基，并且所述有效负载经由所述氯毒素多肽的N-末端通过接头与所述氯毒素多肽共价缔合。
36.如权利要求30至35中任一项所述的方法，其中所述有效负载是或包括治疗部分。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述治疗部分是或包括抗癌剂。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述抗癌剂选自由以下项组成的组：
BCNU、顺铂、吉西他滨、羟基脲、紫杉醇、替莫唑胺、托泊替康、氟尿嘧啶、长春新碱、长春花碱、甲基苄肼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、氨甲蝶呤、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他汀、阿糖胞苷、阿扎胞苷、依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、放线菌素D、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素、博莱霉素、他莫昔芬、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、氨鲁米特、阿那曲唑、安吖啶、天冬酰胺酶、米托蒽醌、米托坦、氨磷汀、奥法木单抗、贝伐单抗、托西莫单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、利妥昔单抗、帕尼单抗、替伊莫单抗以及它们的组合。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述抗癌剂是由以下抗癌剂组成的组的成员：表现出针对癌细胞的较差的选择性/特异性的抗癌剂；表现出较差的癌细胞摄取的抗癌剂；在癌细胞中表现出较差的滞留性的抗癌剂；表现出较差的水溶性的抗癌剂；在癌细胞中经历过早失活的抗癌剂；在癌细胞中经历削弱活化的抗癌剂；经历广泛细胞降解的抗癌剂；以及与耐药性相关联的抗癌剂。
40.如权利要求37至39中任一项所述的方法，其中：
所述抗癌剂表现出较差的水溶性；和/或
所述抗癌剂是紫杉烷。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述紫杉烷选自由紫杉醇、多西他赛以及它们的组合组成的组。
42.如权利要求36所述的方法，其中所述治疗部分是由以下项组成的组的成员：放射性同位素、酶、前药活化酶、放射致敏剂、核酸分子、干扰RNA、超抗原、抗血管生成剂、烷基化剂、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、植物生物碱、嵌入抗生素、芳香酶抑制剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物响应调节剂、抗激素和抗雄激素。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述核酸分子包括DNA、酶RNA、RNA:DNA杂合体、三链DNA、ssRNA、dsRNA、tRNA、mRNA、rRNA或它们的任何组合。
44.如权利要求30至35中任一项所述的方法，其中所述有效负载是或包括靶向部分。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述靶向部分包括抗体或抗体片段。
46.如权利要求44所述的方法，其中所述靶向部分选自由以下项组成的组：多肽、糖和核酸。
47.如权利要求36至46中任一项所述的方法，其中所述氯毒素多肽还与成像部分或可检测部分缔合。
48.如权利要求30至35中任一项所述的方法，其中所述有效负载是或包括成像部分或可检测部分。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述成像部分或可检测部分选自由以下项组成的组：荧光标记、放射性或顺磁同位素或离子、配体、化学发光剂、生物发光剂、光敏剂、量子点、微粒、金属纳米粒子、纳米簇、酶、比色标记、半抗原、分子信标、适体信标、生物素和地高辛。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述成像部分或可检测部分是或包括荧光标记。
51.如权利要求48所述的方法，其中所述成像部分或可检测部分是或包括放射性同位素。
52.如权利要求48所述的方法，其中所述成像部分或可检测部分是或包括顺磁性同位素或离子。
53.如权利要求48所述的方法，其中所述成像部分或可检测部分是或包括选自由以下项组成的组的化学发光剂：吖啶酯和稳定的二氧杂环丁烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·麦戈尼格尔，U·马朱姆德，M·H·D·波坦玛，
申请(专利权)人：卫材公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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