一种依托咪酯的制备方法技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种依托咪酯的制备方法，该方法为：取依托咪酯粗品，加去离子水，搅拌，加入氨基酸，继续搅拌，加入有机溶剂，冷却至0‑10℃后，加热至70‑75℃，静置，过滤，有机溶剂层回收有机溶剂至尽，干燥，得到依托咪酯精品原料；所述氨基酸为天冬氨酸，所述有机溶剂为四氯化碳和2‑丙醇。本发明专利技术提供的依托咪酯的提纯方法，提纯得到的依托咪酯的纯度达到99.8％，可用于进一步制备注射制剂。

【技术实现步骤摘要】
一种依托咪酯的制备方法
本专利技术涉及生物医药
，特别涉及一种依托咪酯的制备方法。
技术介绍
依托咪酯是一种超短效非巴比妥类静脉全身麻醉药，又称甲苄咪唑，嘧羧酚、乙咪酯，属于咪唑类衍生物，外观为白色结晶性粉末，对中枢神经系统作用与巴比妥类相似。催眠作用强，其药效约为硫喷妥钠的12倍，无镇痛作用。麻醉起效快，静脉注射后20秒即产生麻醉，麻醉维持约5分钟，苏醒迅速，增加剂量作用持续时间也相应延长。与硫喷妥钠相比，麻醉强度要大，而对呼吸和循环系统的影响较小。适用于诱导麻醉。静脉麻醉时，可增加冠脉血流的19％，阻力减少19％。其突出优点是对心血管系统无负面影响，毒性很低，对呼吸和循环系统的影响较小，有短暂的呼吸抑制，使收缩压略下降，心率稍增快，与硫喷妥钠相比，上述影响较小，且无组胺释放作用。可影响肝脏和肾脏功能，并减少脑耗氧量，降低脑血流量和颅内压。临床一般用量为0.1～0.4mg/kg，7～14分钟后自然苏醒。分布半衰期为2.8分钟，消除半衰期为160分钟。在肝和血浆内水解，绝大部分代谢产物经肾排泄。依托咪酯的主要缺点是抑制肾上腺皮质功能，尤其在长期用药后。依托咪酯在临床应用中主要有两种剂型：(1)水剂：依托咪酯溶于35％2-丙醇中制备而成的注射液；(2)脂肪乳剂：如B.Braun进口中国的“宜妥利”。依托咪酯溶于20％中长链甘油三脂中制备而成的注射液，两种制剂除渗透浓度不同，水剂的渗透浓度为4640mOsm/L，远远高于生理渗透浓度，“宜妥利”与水剂相比较，脂肪乳剂可显著减少注射痛和血管损伤等副作用。依托咪酯容易水解，产生杂质依托咪酸。根据“宜妥利”进口注册标准显示，其依托咪酸含量较高，使用杂质外标法测定，限度为不得过2％，该制剂在25℃以下保存，不得冰冻，有效期为2年。依托咪酯国内于1979年研制成功，是先合成消旋体，经过拆分而获得(上海医药工业研究院，催眠镇静麻醉药甲苄咪唑试制研究，医药工业，1979,4:18)。但是目前的合成方法制备得到的依托咪酯的纯度不高，并且稳定性差，易产生杂质，无法满足依托咪酯在实际医用中的需要。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术公开了依托咪酯的制备方法，以依托咪酯粗品为原料，经过进一步提纯得到依托咪酯精品，其提纯得到的依托咪酯的纯度高，稳定性好，可以作为注射制剂的原料。本专利技术采用如下的技术方案：一种依托咪酯的提纯方法，包括以下步骤：取依托咪酯粗品，加去离子水，搅拌，加入氨基酸，继续搅拌，加入有机溶剂，冷却至0-10℃后，加热至70-75℃，静置，过滤，有机溶剂层回收有机溶剂至尽，干燥，得到依托咪酯精品原料；所述氨基酸为天冬氨酸，所述有机溶剂为四氯化碳和2-丙醇。所述四氯化碳和2-丙醇的质量比为1:3-5。所述依托咪酯粗品与氨基酸的质量比为100:4-6。所述依托咪酯粗品和有机溶剂的质量比1:2-3。所述依托咪酯粗品与去离子水的质量比为1:3.3。优选地，所述四氯化碳和2-丙醇的质量比为1:4。优选地，所述依托咪酯粗品与氨基酸的质量比为100:5。优选地，所述依托咪酯粗品和有机溶剂的质量比1:2.5。本专利技术所述的依托咪酯粗品，购自于隆誉翼尧(北京)科技有限公司，购买日期2019年10月11日，该粗品中依托咪酯的含量为89.4％。本专利技术所述的天冬氨酸，又称天门冬氨酸，是一种α-氨基酸，购自于隆誉翼尧(北京)科技有限公司，购买日期2019年10月11日。本专利技术所述有机溶剂：四氯化碳和2-丙醇，均购自于隆誉翼尧(北京)科技有限公司，购买日期2019年10月11日。本专利技术的有益效果为：1、本专利技术工艺适合工业化生产，工艺步骤虽然不复杂，但是在科研工作者经过多年多次创造性研究发现。2、本专利技术提供的依托咪酯的提纯方法，提纯得到的依托咪酯的纯度达到99.8％，可用于进一步制备注射制剂。本专利技术意外的发现采用天冬氨酸，并且选用一定比例的四氯化碳和2-丙醇作为有机溶剂，提纯得到的依托咪酯的纯度高，杂质少，制备得到的依托咪酯的稳定性好。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。下列实施例中未注明具体条件的实验方法们通常按照常规条件进行操作。除非另行定义，文中所述实用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本实施例中采用的依托咪酯粗品为市售产品，纯度为89.4％。实施例1一种依托咪酯的提纯方法包括以下步骤：取依托咪酯粗品，加去离子水，搅拌，加入氨基酸，继续搅拌，加入有机溶剂，冷却至0℃后，加热至70℃，静置，过滤，有机溶剂层回收有机溶剂至尽，干燥，得到依托咪酯精品原料；所述氨基酸为天冬氨酸，所述有机溶剂为四氯化碳和2-丙醇。四氯化碳和2-丙醇的质量比为1:3。依托咪酯粗品与氨基酸的质量比为100:4。依托咪酯粗品和有机溶剂的质量比1:2。依托咪酯粗品与去离子水的质量比为1:3.3。实施例2一种依托咪酯的提纯方法包括以下步骤：取依托咪酯粗品，加去离子水，搅拌，加入氨基酸，继续搅拌，加入有机溶剂，冷却至10℃后，加热至75℃，静置，过滤，有机溶剂层回收有机溶剂至尽，干燥，得到依托咪酯精品原料；所述氨基酸为天冬氨酸，所述有机溶剂为四氯化碳和2-丙醇。四氯化碳和2-丙醇的质量比为1:5。依托咪酯粗品与氨基酸的质量比为100:6。依托咪酯粗品和有机溶剂的质量比1:3。依托咪酯粗品与去离子水的质量比为1:3.3。实施例3一种依托咪酯的提纯方法包括以下步骤：取依托咪酯粗品，加去离子水，搅拌，加入氨基酸，继续搅拌，加入有机溶剂，冷却至5℃后，加热至72℃，静置，过滤，有机溶剂层回收有机溶剂至尽，干燥，得到依托咪酯精品原料；所述氨基酸为天冬氨酸，所述有机溶剂为四氯化碳和2-丙醇。四氯化碳和2-丙醇的质量比为1:4。依托咪酯粗品与氨基酸的质量比为100:5。依托咪酯粗品和有机溶剂的质量比1:2.5。依托咪酯粗品与去离子水的质量比为1:3.3。对比例1一种依托咪酯的提纯方法其步骤基本同实施例3，与实施例3的差别在于有机溶剂使用四氯化碳，未使用2-丙醇。对比例2一种依托咪酯的提纯方法其步骤基本同实施例3，与实施例3的差别在于：所述氨基酸为L-赖氨酸。实验例1含量测定：取本品约0.2g,精密称定，加冰醋酸20ml使溶解，加萘酚苯甲醇指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显绿色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于24.43mg的C14H16N2O2。有关物质：取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml含1mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取1ml本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种依托咪酯的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：/n取依托咪酯粗品，加去离子水，搅拌，加入氨基酸，继续搅拌，加入有机溶剂，冷却至0-10℃后，加热至70-75℃，静置，过滤，有机溶剂层回收有机溶剂至尽，干燥，得到依托咪酯精品原料；所述氨基酸为天冬氨酸，所述有机溶剂为四氯化碳和2-丙醇。/n

【技术特征摘要】
1.一种依托咪酯的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：
取依托咪酯粗品，加去离子水，搅拌，加入氨基酸，继续搅拌，加入有机溶剂，冷却至0-10℃后，加热至70-75℃，静置，过滤，有机溶剂层回收有机溶剂至尽，干燥，得到依托咪酯精品原料；所述氨基酸为天冬氨酸，所述有机溶剂为四氯化碳和2-丙醇。


2.如权利要求1所述的依托咪酯的提纯方法，其特征在于，所述四氯化碳和2-丙醇的质量比为1:3-5。


3.如权利要求1所述的依托咪酯的提纯方法，其特征在于，所述依托咪酯粗品与氨基酸的质量比为100:4-6。


4.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄岭，朱墨，吴俊，
申请(专利权)人：武汉大安制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42