一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法技术

本发明专利技术公开了一种4‑氨基‑5‑咪唑甲酰胺的工业化生产方法，属于有机合成技术领域，包括以下步骤：S1：二氨基马来腈与甲酰胺在三氯氧磷作用下反应生成中间体1；S2：中间体1在碱性条件下发生关环反应，生成4‑氨基‑5‑咪唑甲酰胺；本发明专利技术所用原材料简单，价格低廉，反应步骤短，生产周期短，操作简单，易于实现工业化生产，且避免了传统合成方法含氰基的废水、含氮的废水等的产生，环保压力很小，且只需通过二步反应即可得到高品质的4‑氨基‑5‑咪唑甲酰胺。

Industrial production of 4-amino-5-imidazolium formamide

【技术实现步骤摘要】
一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法。
技术介绍
众所周知，替莫唑胺(Temozolomide，简称TMZ)是一种治疗脑胶质瘤的药物，该药物相比其它类型的抗肿瘤药物，有着很多自身独特的优势：如具有较宽的抗肿瘤谱、能够口服且吸收效果好、易于透过脑血屏障、耐受性好、骨髓抑制作用小、且与其它药物一起服用时不会产生叠加毒性，安全性好。更为神奇的是替莫唑胺药物除对脑胶质瘤有很好的疗效外，还对淋巴瘤、实体瘤、白血病以及黑色素瘤也有很好的治疗效果{口服抗肿瘤新药-替莫唑胺[J].医药肿瘤学:国外分册,1999,26(1):292-293.}。替莫唑胺药物是由英国Schering-plough公司率先研制，于1997年在欧洲上市{抗肿瘤药替莫唑胺的合成[J].精细化工中间体,2004,34(5):27-28.}，既欧洲上市以后，1999年8月11日经FDA批准在美国获批上市，同时该公司已经向包括加拿大、澳大利亚、新西兰在内的16个国家提出了该药物的上市申请[替莫唑胺的合成[J].山东医药工业,2003,22(4):1.]。新型抗肿瘤药替莫唑胺的上市，给众多的脑肿瘤患者带来了福音，解除了他们的痛苦，也延长了他们的寿命，提高了他们的生活质量。4-氨基-5-咪唑甲酰胺做为替莫唑胺药物合成的重要中间体，其合成及产业化备受广大研究者关注。目前合成4-氨基-5-咪唑甲酰胺的主要有两条合成路线：合成路线1是以氰化物为原料进行合成[如下合成路线1，WO2014013151；WO2004035529]，该方法由于均用到剧毒品氰化物(氰化钠、氢氰酸、氰基丙醇)，工业化生产存在着很大的局限性，因为只有具有氰化物使用资质的企业才能够用此方法进行工业化生产，绝大多数普通化工生产企业因不具备氰化物使用资质，故不能使用该合成方法进行工业化生产；另外一方面，即使是具备氰化物使用资质的化工生产企业，由于氰化物为剧毒品，生产过程中人员管理以及生产过程的废水处理，需进行非常严格的管控，不正确或者不严谨的管控措施，都将会给人员或者环境带来致命的影响。合成路线2是以氰基乙酸乙酯为起始原料进行合成[如下合成方法2，WO2010140168；JournaloftheChemicalsociety,1440-1442,1949]，该合成方法虽然改用了低毒起始物料氰基乙酸乙酯，该物料的大规模使用不会对人员和环境带来伤害，但方法2在合成过程中，特别是第三步反应，需用到大量的氨甲醇溶液，一方面氨甲醇大规模使用过程中气味很大，另一方面由于氨甲醇的大规模使用，必将产生大量的含氨氮的废水，环保压力非常之大，在当前严峻的环保形势下，方法2也难以实现工业化生产。除文献报道的上述两种主要的合成方法外，还有一些其它合成方法的报道{TetrahedronLetters,25(49),5701-5704,1984；CanadianJournalofChemistry,59(9),1347-1356,1981；AgriculturalandBiologicalChemistry,41(12),2331-2334,1977；JournaloftheAmericanChemicalSociety,82,3144-3146,1960；JournalofOrganicChemistry,24,256-257,1959；JournalofBiologicalChemistry,181,89-93,1949}，但这些方法，均需从很复杂的中间体原料来开始合成，其中大部分上述复杂的中间体原料，几乎都没有大规模供应，且这些复杂的中间体原料，价格普遍都很高，导致合成至4-氨基-5-咪唑甲酰胺，无法产生经济效益。综上所述，现有的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的合成方法均不能满足工业化生产的需要。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术公开了一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法。一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，包括以下步骤：S1：二氨基马来腈与甲酰胺在三氯氧磷作用下反应生成中间体1；S2：中间体1在碱性条件下发生关环反应，生成4-氨基-5-咪唑甲酰胺；其合成路线如下：优选地，所述S1具体包括以下步骤：惰性气体保护下，将二氨基马来腈与甲酰胺溶于THF，在0～5℃加入三氯氧磷，之后控温5～35℃反应，制得反应液，反应液后处理，制得中间体1。优选地，所述二氨基马来腈：甲酰胺摩尔比为1：1.2～1.5，二氨基马来腈：三氯氧磷摩尔比为1：1.2～1.5；二氨基马来腈：四氢呋喃质量比为1:4.4～8。优选地，S1控温反应时间为3h。优选地，所述反应液后处理包括以下步骤：反应液加入甲醇搅拌，之后用水淬灭，调节pH＝8～8.5，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，浓缩物加入石油醚打浆，过滤，滤饼干燥即可。优选地，所述S2具体包括以下步骤：惰性气体保护下，将S1中间1与水和碱混合，控温95～100℃反应，制得混合液，混合液后处理，制得4-氨基-5-咪唑甲酰胺。优选地，所述中间体1：碱的摩尔比为1：3.3～3.4，所述中间体1与水的质量比为1：5。优选地，所述碱为氢氧化钠。优选地，S2控温反应的时间为3h。优选地，所述混合液后处理包括以下步骤：混合液在0～5℃用盐酸调节pH至6.5～7，过滤，滤饼水洗、干燥，用水重结晶，无水乙醇洗涤，干燥即可。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：(1)本专利技术以二氨基马来腈为原料经两步反应合成4-氨基-5-咪唑甲酰胺，是一种全新的合成方法，国内外文献中未见报道，就合成路线绿色环保而言，本专利技术相比
技术介绍
中剧毒的氰化物方法(氰化钠、氢氰酸、氰基丙醇)或者氨甲醇的合成方法，本专利技术所用的原材料简单，低毒，不会产生含氰根(剧毒)或含氮的废水产生，仅只会产生少量的含磷的废水，本专利技术的合成技术对环境相对友好；(2)就反应所需设备和工厂所需资质而言，本专利技术相比
技术介绍
中剧毒的氰化物方法(氰化钠、氢氰酸、氰基丙醇)或者氨甲醇的合成方法，本专利技术常规反应设备即可满足工业化生产的要求，工厂也不需要特殊的资质；(3)就最终产品品质而言，本专利技术相比
技术介绍
中剧毒的氰化物方法(氰化钠、氢氰酸、氰基丙醇)或者氨甲醇的合成方法，能得到纯度99.8％以上的目标产物，且品质稳定，重复性好；(4)就综合成本而言，本专利技术相比
技术介绍
中剧毒的氰化物方法(氰化钠、氢氰酸、氰基丙醇)或者氨甲醇的合成方法，由于合成路线所用的原料简单，价格低廉，且合成总收率能到58.81％，故单位产品的原材料成本较低；由于合成路线仅为两步反应，且每步反应的反应时间及后处理时间均较短，后处理简单，故单位产品的制造成本较低；由于合成路线所用物料相对环保，不会产生大量的废水、废固及废气，故单位产品的环保成本低，综合考虑该产品的单位原材料成本、单位制造成本、单位环保本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1：二氨基马来腈与甲酰胺在三氯氧磷作用下反应生成中间体1；/nS2：中间体1在碱性条件下发生关环反应，生成4-氨基-5-咪唑甲酰胺；/n其合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：二氨基马来腈与甲酰胺在三氯氧磷作用下反应生成中间体1；
S2：中间体1在碱性条件下发生关环反应，生成4-氨基-5-咪唑甲酰胺；
其合成路线如下：





2.根据权利要求1所述的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，所述S1具体包括以下步骤：
惰性气体保护下，将二氨基马来腈与甲酰胺溶于四氢呋喃，在0～5℃加入三氯氧磷，之后控温5～35℃反应，制得反应液，反应液后处理，制得中间体1。


3.根据权利要求2所述的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，所述二氨基马来腈：甲酰胺摩尔比为1：1.2～1.5，二氨基马来腈：三氯氧磷摩尔比为1：1.2～1.5；二氨基马来腈：四氢呋喃质量比为1:4.4～8。


4.根据权利要求2所述的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，S1控温反应时间为3h。


5.根据权利要求2所述的4-氨基-5-咪唑甲酰胺的工业化生产方法，其特征在于，所述反应液后处理包括以下步骤：反应液加入甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：何汉江，曹恒明，王磊，王小伟，何京，
申请(专利权)人：西安瑞联新材料股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61