一种一氧化氮供体型ripasudil衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种一氧化氮（NO）供体型ripasudil衍生物及其制备方法和用途。该类衍生物保留了较强的ROCK抑制活性，抑制小梁网细胞肌球蛋白轻链磷酸化，舒张小梁网房水外排通路；释放的NO可舒张小梁网房水外排通路并抑制房水生成，二者协同降低眼内压，保护高眼压模型小鼠的视网膜神经节细胞。本发明专利技术涉及此类NO供体型ripasudil衍生物，或其药学上可接受的盐，他们的制备方法，含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备预防和/或治疗青光眼、高眼压等眼科疾病方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种一氧化氮供体型ripasudil衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种一氧化氮(NO)供体型ripasudil衍生物及其制备方法和用途。该类衍生物保留了较强的ROCK抑制活性，抑制小梁网细胞肌球蛋白轻链磷酸化，舒张小梁网房水外排通路；释放的NO可舒张小梁网房水外排通路并抑制房水生成，二者协同降低眼内压，保护高眼压模型小鼠的视网膜神经节细胞。本专利技术涉及此类NO供体型ripasudil衍生物，或其药学上可接受的盐，他们的制备方法，含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备预防和/或治疗青光眼、高眼压等眼科疾病方面的应用。
技术介绍
青光眼(Glaucoma)是最主要的不可逆致盲眼病，是以视网膜神经节细胞及其轴突渐进变性进而导致视力损伤的一组视神经退行性疾病。目前据统计已有6000多万患者。该数字预计在2020年会增长到8000万，并在2040年达到1.12亿(Ophthalmology,2014,121(11):2081-2090；Lancet,2017,390(10108):2183-2193；ClinExpOphthalmol,2012,40(4):341-349)。病理性的眼内压(IOP)升高是最主要的致病危险因素，目前对于青光眼的治疗主要是通过降眼压药物或激光、手术降压来控制及延缓病情发展(Lancet,2015,385(9975):1295-304)。Rho-相关蛋白激酶(ROCK)抑制剂，如HA-1077，H-1152P，K-115，Y-27632，Y-39983和AMA0076等可有效降低IOP。研究结果表明，ROCK抑制剂可有效降低正常眼压或高眼压动物模型中的IOP，而不会产生严重的副作用(InvestOphthalmolVisSci,2007,48(7):3216-22；CurrEyeRes,2009,34(1):42-7；CurrEyeRes,2009,34(4):282-6；InvestOphthalmolVisSci,2014,55(2):1006-16)。盐酸瑞法舒地尔二水合物(又称K-115)，英文名：Ripasudilhydrochloridehydrate，该化合物专利由日本兴和株式会社申请(专利号为CN200580040971.8)。其游离碱为Ripasudil，化学名为4-氟-5-{[(2S)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}异喹啉，化学结构式：分子式：C15H18FN3O2S，分子量：323.11。K-115是2014年12月于日本上市的滴眼液。它可以选择性抑制Rho相关的蛋白激酶2(ROCK-2)，直接作用于小梁网、增加巩膜突的外流来发挥降低眼内压的作用(Drugs,2014,74(18):2211-2215)。研究人员之前已经在非临床实验中对K-115的作用进行了研究，K-115可以抑制人ROCK-1(IC500.051μmol/L)和ROCK-2(IC500.019μmol/L)，比其他ROCK抑制剂Y27632和Fasudil更有效(CurrEyeRes,2014,39(8):813-22)。在对正常眼压的兔子和猴子进行的实验中，0.4％的剂量在临床上表现出降低眼压及治疗青光眼的作用。在之前的研究中，对于兔和猴局部、单侧、单次滴入K-115，可以观察到明显的呈剂量依赖的降低眼压作用(SciRep,2016,6:19640)。此外，K-115降低眼压的作用非常迅速，其最大作用(最低眼压)接近于浅层巩膜静脉压。这些结果表明，K-115是一个高效，能够选择性降低眼压的药物。0.4％的K-115滴入后可观察到房水外流显著增加；然而，并未发现K-115滴入对葡萄膜巩膜外流通路或房水流动速率有显著的影响(CurrEyeRes,2014,39(8):813-22；JOculPharmacolTher,2016,32(7):405-14)。这些实验结果表明K-115降低眼压的作用是通过传统外流途径增强房水外流。近年来，越来越多研究报道了一氧化氮(NO)可用于青光眼治疗的潜力。NO及其信号通路的调节与房水动力学密切相关(InvestOphthalmolVisSci,2014,55(8):5005-15)。与健康受试者相比，高眼压症患者的NO生成减少，外源给予NO显示可降低患者的眼压(InvestOphthalmolVisSci,1995,36(9):1774-84)。eNOS敲除小鼠或GCs活性受损的动物，与其野生型相比，具有较高的IOP，进一步证实NO信号在调节IOP中的重要性(InvestOphthalmolVisSci,2017,58(11):4826-4835)。初步机制研究证实，NO可通过多种通路减小房水流出阻力，其中最主要为舒张TM/SC。亦有部分研究证实，NO可一定程度减少房水的生成。
技术实现思路
目的：本专利技术提供一种NO供体型Ripasudil衍生物及其制备方法和用途，通过调节小梁网肌动蛋白细胞骨架舒张小梁网，并可通过释放NO发挥视神经节保护作用，可用于预防和/或治疗包含青光眼在内的以眼压升高为表现的原发性疾病或并发症。临床研究表明，和单一药物治疗相比，2～3种不同作用机制的滴眼液联合使用可大程度地减少副作用，并有效地降低IOP。有鉴于此，本专利技术提出的具有舒张小梁网和调节小梁网细胞肌动蛋白骨架重构双重作用的药物，比单一作用的药物具有更好的青光眼治疗效果。技术方案：为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：第一方面，本专利技术公开了一种NO供体型ripasudil衍生物，为通式I所示的化合物或其旋光异构体，对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或酯：其中：式I中标明的一个手性中心，用***1表示，手性中心为R构型或S构型，R1选自亚甲基，C2-C9直链、支链或包含有环状结构的亚烷基、亚烯基、亚炔基，杂环基，其中环状结构为饱和或不饱和碳环基、杂环基。更为优选的，R1选自C2-C5直链、支链亚烷基；进一步的，式I所示的化合物中，R1代表亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基，或，O-R1-O为异山梨醇基手性中心*1为S构型。在一些实施例中，所述化合物选自下列化合物：(S)-4-(硝基氧)丁基-4-((4-氟异喹啉-5基)磺酰基)-3-甲基-1,4-氮杂环庚烷-1-甲酸酯(化合物编号：I1)及其盐酸盐(I1·HCl)；(S)-2-(硝基氧)乙基-4-((4-氟异喹啉-5基)磺酰基)-3-甲基-1,4-氮杂环庚烷-1-甲酸酯(化合物编号：I2)(S)-3-(硝基氧)丙基-4-((4-氟异喹啉-5基)磺酰基)-3-甲基-1,4-氮杂环庚烷-1-甲酸酯(化合物编号：I3)(S)-5-(硝基氧)戊基-1-((4-氟异喹啉-5基)磺酰基)-3-甲基-1,4-氮杂环庚烷-1-甲酸酯(化合物编号：I4)(S)-1-单硝酸异山梨酯-1-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类化合物，为通式I所示的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一类化合物，为通式I所示的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐：



其中：式I中标明的一个手性中心，用*1表示，手性中心为R构型或S构型；
R1选自亚甲基，C2-C9直链、支链或包含有环状结构的亚烷基、亚烯基、亚炔基，杂环基，其中环状结构为饱和或不饱和碳环基、杂环基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式I所示的化合物中，手性中心*1为S构型；
R1代表亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基，或，
O-R1-O为异山梨醇基


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下化合物：








4.权利要求1所述化合物的制备方法，包括：
化合物II与化合物III反应得到化合物IV，化合物IV与游离的ripasudilV反应得到目标化合物I；合成路线如下：





5.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，
从化合物II制备化合物IV的反应中，溶剂选自无水乙腈，无水二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，重蒸丙酮，无水四氢呋喃，无水N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氧六环中的一种或多...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄张建，赵凌，杨泽秋，张奕华，吴建兵，吴克玲，
申请(专利权)人：中国药科大学，中山大学中山眼科中心，
类型：发明
国别省市：江苏;32