一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法。所述合成方法，以对甲氧基乙基苯酚为原料，经过缩合反应、开环反应、氧化反应、还原胺化反应、水解反应5步反应制得琥珀酸美托洛尔异构体杂质。本发明专利技术所述的合成方法，共5步反应，原料易得，总收率大于30％，对采用外标法来严格控制琥珀酸美托洛尔异构体杂质含量做出贡献；其合成方法操作简单，反应条件温和，产物纯度高，适用于药品质量研究，为提高琥珀酸美托洛尔原料药的质量提供保证。

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法。
技术介绍
琥珀酸美托洛尔，化学名为：1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，商品名为：倍他乐克，由阿斯利康公司开发，于1992年获FDA批准用于治疗高血压和心绞痛。它是一种选择性的β1受体阻滞剂，与肾上腺素及去甲肾上腺素竞争，在受体的位置保护心脏，抑制心脏收缩力，阻止神经冲动和避免过度兴奋，是治疗高血压、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用药物之一，对由缺氧引起的心绞痛也有很好的疗效。其结构式如下：琥珀酸美托洛尔的制备过程普遍以对甲氧基乙基苯酚为起始物料，与环氧氯丙烷经缩合反应得到中间体3-[4-(2-甲氧乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷，再与异丙胺通过开环反应得到美托洛尔，此开环反应主要以异丙胺进攻1位碳原子为主，可能有微量的异丙胺进攻2位碳原子生成美托洛尔异构体，如下所示：为保证临床用药安全，需要对琥珀酸美托洛尔中的异构体杂质进行质量控制。由于琥珀酸美托洛尔制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：/n(1)对甲氧基乙基苯酚与环氧氯丙烷于溶剂中，在碱作用下，经缩合反应制得化合物1；/n(2)化合物1于溶剂中，在碱作用下，与苯甲酸经开环反应制得化合物2；/n(3)化合物2于溶剂中，经氧化反应制得化合物3；/n(4)化合物3与异丙胺于溶剂中，经还原胺化反应制得化合物4；/n(5)化合物4于溶剂中，经碱水解反应制得异构体杂质；/n其中，上述化合物1-4及异构体的结构式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)对甲氧基乙基苯酚与环氧氯丙烷于溶剂中，在碱作用下，经缩合反应制得化合物1；
(2)化合物1于溶剂中，在碱作用下，与苯甲酸经开环反应制得化合物2；
(3)化合物2于溶剂中，经氧化反应制得化合物3；
(4)化合物3与异丙胺于溶剂中，经还原胺化反应制得化合物4；
(5)化合物4于溶剂中，经碱水解反应制得异构体杂质；
其中，上述化合物1-4及异构体的结构式如下所示：





2.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几种以任意比例的混合液。


3.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种。


4.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔异构体杂质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的环氧氯丙烷与对甲氧基乙基苯酚的摩尔比为2～4：1。


5.根据权利要求1所述的琥珀酸美...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宗涛，王孟，杨学谦，任中强，范立柱，冯宇，朱建益，宋迎春，翟民，刘素静，
申请(专利权)人：山东齐都药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37