一种环丙基乙炔的安全、环保制备方法技术

本发明专利技术涉及医药合成领域，公开了一种环丙基乙炔的安全、环保制备方法，包括：1)氯代反应；2)炔化反应；3）副产物E/Z‑2,5‑二氯‑2‑戊烯合成环丙基甲基酮。本发明专利技术工艺氯代反应收率高；氯代试剂为三光气，反应条件温和，安全性高。炔化反应采用有机溶剂、无机碱、相转移催化剂体系，收率高；高闪点有机溶剂稀释反应体系，反应安全。氯代反应生成的E/Z‑2‑5‑二氯‑2‑戊烯经硫酸脱氯、环合后转化为环丙基甲基酮实现套用。氯化钾作为副产物处理，氯代反应用到的有机溶剂、水、有机碱、催化剂；炔化反应用到的有机溶剂、相转移催化剂，均可回收套用。反应环境友好，仅有氯化钾和硫酸钾两种钾盐副产物，基本实现零排放。

【技术实现步骤摘要】
一种环丙基乙炔的安全、环保制备方法
本专利技术涉及医药合成领域，尤其涉及一种环丙基乙炔的安全、环保制备方法。
技术介绍
环丙基乙炔是治疗艾滋病药物依法韦仑(Efavirenz)的关键中间体，可以由不同的原料合成，例如环丙基甲基酮、环丙基甲基醛。其中，环丙基甲基酮可经由氯代、炔化两步反应制备环丙基乙炔。BASF的美国专利US6207864(1998年9月17日公开)公开了以环丙基甲基酮为起始原料，与三苯基氧化膦、氯代试剂，以氯苯、二甲苯等为溶剂反应制备包含1-环丙基烯基氯和1-环丙基-1，1-二氯乙烷的粗品，所得粗品溶于甲苯中滴加到氢氧化钾和丁基三甘醇中连续蒸馏制得环丙基乙炔，氯代试剂包括光气、双光气和三光气(即双(三氯甲基)碳酸酯，固体光气)。氯代反应收率51.8％，炔化收率91.5％，总收率47.45％，产品纯度99.5％。ChemturaUKLtd的专利WO2000021912A1(2000年4月20日公开)公开了在叔胺和惰性溶剂中由环丙基甲基酮与二氯三芳基膦或二氯三烷基膦氯代制备1-环丙基烯基氯。氯代一步，指出加入有机碱作为缚酸剂能够抑制氯代反应中的三元环开环；实际氯代试剂为二氯三烷基膦或者二氯三芳基膦，可以原位生成，也可以事先由三烷基膦、三烷基氧化膦或者三芳基膦、三芳基氧化膦与氯气或光气等制备；并指出有机碱优选不与氯代试剂反应的叔胺，尤其是吡啶、喹啉，三乙胺由于在该反应条件下能够与光气作用生成基因毒性二乙基氨甲酰氯而不被推荐；考虑到1-环丙基烯基氯热稳定性较好，可经蒸馏纯化，反应生成有机胺盐酸盐需加入溶剂增加流动性，且溶剂不应影响氯代物蒸馏纯化，推荐选用高沸点的溶剂，优选1，2-二氯苯；反应物减压蒸馏的馏分进一步分馏得1-环丙基烯基氯，沸点95-99℃，收率54.7％，含量＞97％。炔化一步，优选无机强碱尤其是氢氧化钠，优选高沸点的偶极质子或非质子溶剂如二甲亚砜、乙二醇，反应物常压蒸馏，所得环丙基乙炔，沸点57℃-62℃，收率87.3％，纯度＞98％。浙江工业大学李坚军的中国专利ZL200910101763.4(2010年1月13日公开，2012年8月22日授权公告)公开了以环丙基甲基酮和三光气为原料，在有机胺催化剂作用下于有机溶剂中反应，反应液蒸馏纯化得1-环丙基烯基氯，收率86％-94％，有机溶剂包括C1-C5卤代烷烃、C1-C8脂肪脂、酮类、醚类、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、环己烷、二硫化碳、硝基甲烷。优点在于替代传统三氯化磷、五氯化磷等酸性强的传统氯代试剂，避免使用光气等剧毒气体，1-环丙基烯基氯收率最高94％，无纯度数据。海门瑞一的中国专利CN102381295A(2012年3月21日公开)公开了使用环丙基甲基酮的甲苯溶液，加入三苯基氧化膦，分批加入固体光气，减压蒸馏得环丙基烯基氯，再以氢氧化钾在甲醇、丙酮混合溶剂中炔化、精馏得环丙基乙炔。实验室规模制备，没有收率和质量数据。安徽贝克的中国专利ZL200510072667.7(2016年10月5日公开，2019年3月15日授权公告)公开了使用环丙基甲基酮、氯代试剂(草酰氯、氯化亚砜、三光气)、有机碱(吡啶、喹啉)和催化剂(三苯基膦、三苯基氧膦)，溶于有机溶剂(甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯)中，制备1-环丙基烯基氯；使用氢氧化钠或氢氧化钾碱性水溶液回收氯代步骤中的反应残留物，制得含氯代反应所需的有机碱、三苯基膦或三苯基氧化膦和有机溶剂混合物，补充氯代试剂和环丙基甲基酮进行新的氯代，氯代试剂包括草酰氯、氯化亚砜、三光气。氯代反应，1-环丙基烯基氯纯度＞98％，收率58％-65％：炔化反应，环丙基乙炔收率89％。优点在于循环利用反应液，避免处理大量含磷废水。瑞孚信江苏的中国专利CN108440229(2018年8月24日公开)公开了：氯代一步，控制原料环丙基甲基酮(沸点112-114℃)基本反应完成，此时反应体系中只有氯代产物(130-132℃)、三氯氧磷(常压沸点105.8℃，熔点1.25℃)与有机溶剂具有挥发性，利用其沸点差异，通过精馏，实现高效分离与回收三氯氧磷，优选沸点低于85℃或沸点高于125℃的溶剂，考虑到氯代产物的热敏温度在80℃左右，必须减压条件下精馏。并采用反应精馏，1-环丙基烯基氯在氢氧化钠、氢氧化钾强碱作用下脱除一分子氯化氢成环丙基乙炔，塔顶收集得环丙基乙炔经精馏得最终产品。两步反应，环丙基乙炔总收率53.9％-59.3％，含量＞99.1％。避免了在冰水中水解三氯氧磷，回收的三氯氧磷经简单精馏可综合利用，三废减少，成本降低；反应精馏由1-环丙基烯基氯制备环丙基乙炔，转化率高、选择性好、能耗低，适合工业化生产。缺点在于使用五氯化磷作为氯代试剂。瑞孚信江苏的中国专利CN109608296(2019年4月12日公开)公开了：炔化一步，常规方法中多采用有机溶剂体系，加入强碱进行反应，由于体系产生大量无机盐，并在有机溶剂中析出，影响反应的选择性并降低了产品纯度。采用1-环丙基烯基氯，在[Bmim]OH或[Bmim]Im碱性离子液体条件下，利用环丙基乙炔沸点(52℃)低于1-环丙基烯基氯沸点，在多段反应器中，采用反应精馏技术，连续蒸出并经冷凝器在塔顶收集环丙基乙炔。炔化一步，含量＞99％，收率＞98％。由于反应选择性和转化率提高，大量减少三废产生，省去原有的分层、萃取步骤，降低了成本。郑州大学张洁等文章中(2019年10月发表)公开了：以环丙基甲基酮为起始原料，五氯化磷为氯化试剂，二甲苯为溶剂，采用先氯化后消除的工艺合成了依非韦伦关键中间体环丙基乙炔。一步消除反应选用三乙胺，反应结束后，合并蒸馏馏分，加盐酸调至水层pH为1-2，有机层经精馏得1-环丙基烯基氯。二步消除、炔化反应，在氢氧化钾、二甲基亚砜体系中滴加气相色谱纯度90％的1-环丙基烯基氯，回流消除进行，收集馏出液，并加水继续收集馏分，合并馏出液精馏，所得环丙基乙炔以环丙基甲基酮计单程收率为49％；一步消除反应的蒸馏残留物加水，加热溶解后加入氢氧化钠释放游离的三乙胺，经分液，水层用二甲苯萃取、干燥、过滤等工序回收约80％的三乙胺，套用到一步消除反应，反应收率未见明显降低。综上所述，现有公开的专利或文献中都存在环丙基甲基酮氯代得环丙烯基氯收率低。氯代试剂三氯化磷、五氯化磷酸性强，对设备腐蚀性大；氯代步骤生成的三氯氧磷被碱水分解，产生大量含磷废水难处理。尤其是氯代反应中生成的副产物E/Z-2，5-二氯-2-戊烯无法利用等缺点。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种环丙基乙炔的安全、环保制备方法，本专利技术以环丙基甲基酮为起始原料，该制备方法收率高、安全性高、更为环保成本低，且可获得额外副产物。本专利技术的具体技术方案为：一种环丙基乙炔的安全、环保制备方法，包括以下步骤：1)氯代反应制备1-环丙基烯基氯：将环丙基甲基酮与三苯基氧化膦、三乙胺的氯苯、甲苯或1，2-二氯苯溶液混合，加热升温，滴加三光气的氯苯、甲苯或1，2-二氯苯溶液，保温反应；反应结束后，调节pH为6-7，减压蒸馏的馏出液分层，有机层进入精馏塔分离出本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种环丙基乙炔的安全、环保制备方法，其特征在于包括以下步骤：/n1) 氯代反应制备1-环丙基烯基氯：将环丙基甲基酮与三苯基氧化膦、三乙胺的氯苯、甲苯或1,2-二氯苯溶液混合，加热升温，滴加三光气的氯苯、甲苯或1,2-二氯苯溶液，保温反应；反应结束后，调节pH为6-7，减压蒸馏的馏出液分层，有机层进入精馏塔分离出的1-环丙基烯基氯用于下一步炔化投料，分离出的溶剂重新套用于氯代反应，分离出的副产物E/Z-2,5-二氯-2-戊烯用于合成环丙基甲基酮；/n2) 消除一分子氯化氢，炔化制备环丙基乙炔：向1-环丙基烯基氯、有机溶剂中加入无机碱水溶液、相转移催化剂，加热升温，保温反应，常压蒸馏的馏出液进入精馏塔分离出环丙基乙炔；/n3）副产物E/Z-2,5-二氯-2-戊烯合成环丙基甲基酮：步骤1）所得副产物E/Z-2,5-二氯-2-戊烯经硫酸脱氯、环合得到环丙基甲基酮，重新作为步骤1）的氯代起始原料。/n

【技术特征摘要】
1.一种环丙基乙炔的安全、环保制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)氯代反应制备1-环丙基烯基氯：将环丙基甲基酮与三苯基氧化膦、三乙胺的氯苯、甲苯或1,2-二氯苯溶液混合，加热升温，滴加三光气的氯苯、甲苯或1,2-二氯苯溶液，保温反应；反应结束后，调节pH为6-7，减压蒸馏的馏出液分层，有机层进入精馏塔分离出的1-环丙基烯基氯用于下一步炔化投料，分离出的溶剂重新套用于氯代反应，分离出的副产物E/Z-2,5-二氯-2-戊烯用于合成环丙基甲基酮；
2)消除一分子氯化氢，炔化制备环丙基乙炔：向1-环丙基烯基氯、有机溶剂中加入无机碱水溶液、相转移催化剂，加热升温，保温反应，常压蒸馏的馏出液进入精馏塔分离出环丙基乙炔；
3）副产物E/Z-2,5-二氯-2-戊烯合成环丙基甲基酮：步骤1）所得副产物E/Z-2,5-二氯-2-戊烯经硫酸脱氯、环合得到环丙基甲基酮，重新作为步骤1）的氯代起始原料。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）中：
所述环丙基甲基酮、三苯基氧化膦、三乙胺和三光气的摩尔比为1：1-1.2：1-1.4：1-1.3；和/或
加热升温的温度为90-110℃；和/或
减压蒸馏的馏出液分层后的水层套用于步骤1）中的pH调节。


3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1）中：
所述环丙基甲基酮、三苯基氧化膦、三乙胺和三光气的摩尔比为1：1.1：1.2：1.15；和/或
反应温度为95-105℃。


4.如权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，步骤1)中：
减压蒸馏后的残留物过滤，滤饼为三苯基氧化膦，烘干后套用于氯代反应；滤液用氢氧化钾调pH＞13，常压蒸馏出三乙胺，干燥后套用于氯代反应投料；继续浓缩水溶液，结晶、过滤出氯化钾作为副产物；蒸馏出的水冷凝后用于步骤1）中pH调节。


5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙鹏，李昌龙，黄彬，孙振宇，柯利亮，夏力，孙克峰，
申请(专利权)人：江西伟康生物科技有限公司，宁波九胜创新医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36