用于曲坦化合物的离子电渗透皮递送的耐低温的组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于离子电渗透皮递送曲坦化合物的盐的组合物，其包含：‑曲坦化合物的盐，‑多胺，‑二羧酸，和‑水或含水溶剂混合物，其中该组合物不含单羧酸。本发明专利技术另外涉及该组合物作为离子电渗贴剂的集成组件，优选作为贴剂的阳极储库的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于曲坦化合物的离子电渗透皮递送的耐低温的组合物
本专利技术涉及适合于离子电渗透皮递送曲坦化合物，优选舒马曲坦的耐低温的组合物。
技术介绍
肠胃外施用的透皮途径相比于其它施用的途径提供了许多有利之处。通过皮肤施用药物的方法和装置在药学领域是公知的。典型地，通过使用被动透皮系统(例如透皮治疗系统，TTS)进行透皮施用，所述系统通过扩散过程以限定的速率通过皮肤递送药物物质。因此，对于某些类型的药物物质，透皮药物递送是非常低效的。尤其是，离子化的药物通常不能以治疗有效的速率被动地渗透通过皮肤。离子电渗的过程最初由LeDuc在1908年描述，并且甚至更早地描述于US222,276(1879)和US486,902(1892)中。从那时起，离子电渗已在商业上用于递送带离子电荷的治疗药物分子，如毛果芸香碱、利多卡因、地塞米松和芬太尼。通常，离子电渗是依赖于这样的基本原理的递送方法，即施加电流可以提供外部能量，以使药物离子能够或增强穿过皮肤，大概是通过增加药物通过皮肤的膜的渗透性实现。当将带正电荷的离子(例如阳离子活性试剂)放置在离子电渗系统的阳极之中或之下时，那么这些离子(在施加电流时)将被迫从阳极移开，并切遵循电场方向朝向放置在邻近皮肤区域上的阴极。在该过程中，增强或促进了阳离子药物通过皮肤的运输。离子电渗可以与不同形式的活性药物成分一起使用，最有利地与带电荷的那些一起使用，它们因此在电场内直接移动穿过屏障(例如皮肤)。在离子电渗中，不同于上文描述的扩散控制的透皮递送，相对于活性成分的皮肤通量水平，装置的皮肤接触面积和装置内的活性成分浓度不太重要。活性成分通过皮肤的递送在很大程度上取决于所施加的电流，通过该电流可以促使活性成分进入皮肤。典型的离子电渗药物递送系统包括电解电气系统，该电解电子系统包括待粘附至患者的不同(优选邻近)的皮肤区域的阳极和阴极，每个电极通过电线连接至远程电源(通常是由微处理器控制电气仪表)。已经发布了这种类型的装置，包括具有精益构造的系统(例如，US5,685,837或US6,745,071)以及更精密的系统，这些系统基本上是专家已知的。已将利多卡因和芬太尼的离子电渗透皮系统引入美国市场。通过离子电渗的透皮药物输送是复杂的过程，其可以通过各种参数，如电解质的浓度，离子强度，电极材料的类型、组成和粘度，离子电渗的时间、皮肤电阻或电极的面积大小来影响。通常，对于这些参数对离子电渗过程的各种影响知之甚少。此外，为了满足严格的盖伦(galenic)要求，透皮离子电渗装置必须含有具有限定的离子强度的限定的电解质浓度，以确保活性物质以期望和恒定的速率传输至皮肤中，和确保透皮施用剂量是安全并且治疗有效的。EP-A2285362描述了用于透皮离子电渗装置的组合物，其中该组合物包含多胺或多胺盐，例如E100(负责上述盖伦要求)。“-Patch”(TEVAPharmaceuticalsIndustries,Ltd.，用于偏头痛的急性治疗的舒马曲坦离子电渗透皮系统)看起来满足上述盖伦要求。然而，该舒马曲坦组合物在低的温度时不稳定。其要求15℃以上的储存和运输条件。将舒马曲坦组合物暴露至低于15℃的温度导致组合物的不可逆的液化(粘度损失，“漏出”贴剂)和月桂酸的沉淀。
技术实现思路
鉴于上述，因此本专利技术的主要目的在于提供曲坦组合物，优选舒马曲坦组合物，其在低的温度，特别是在处于或低于15℃的温度时是稳定的(耐低温稳定性)。特别地，目的在于避免晶体沉淀和保持或甚至提高曲坦组合物与原始Zecuity制剂相比的粘度。鉴于上述目的，本专利技术提供了用于离子电渗透皮递送曲坦化合物，优选舒马曲坦的改进的组合物。具有上文描述的不利之处的根据US-A8,366,600的舒马曲坦离子电渗透皮组合物包含大约3.0％至约5.0％的琥珀酸舒马曲坦；大约84％至约88％的水；大约4.0％至约7.0％的烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物；大约1.0％至约6.0％的脂肪酸(例如约1.0％至约5.0％的月桂酸和大约0.05％至约0.75％的己二酸)；和大约0.05％至约0.75％的对羟基苯甲酸甲酯。根据US-A8,366,600的组合物展现出多胺(烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物)的碱性基团与月桂酸和己二酸的酸性官能(以1为化合价计算)之间的等摩尔比例，从而中和组合物的pH值。在本专利技术中，将月桂酸从制剂中去除，并且多胺，优选E100的必要的中和通过(增加的量的)己二酸和/或琥珀酸来进行。对用于TTS中而言必要的粘度可以通过提高溶液的固含量来实现。在替代性实施方案中，将优选的多胺EudragitE100用具有与EudragitE100不同的单体组成的多胺替代。EudragitE100由下述三种不同的甲基丙烯酸酯单体制成：比例为约2:1:1的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。替代型多胺由仅两种丙烯酸酯单体制成：甲基丙烯酸二乙氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯，优选比例为约2-4个甲基丙烯酸二乙氨基乙酯单元比5-8个甲基丙烯酸甲酯单元，更优选比例为4:6或3:7。这样的多胺商业上以“Smartseal”可得自BASF(Ludwigshafen，德国)。KollicoatSmartseal如同EudragitE100那样具有碱性官能。这些碱性官能在目前的pH时看起来是质子化的(聚阳离子型)，提供了足够的组合物电导率用于其离子电渗透皮应用。该组合物具有比根据US-A8,366,600的组合物更高的电导率，这是有利的，因为可以将较低的电压用于实现期望的电流。物料的粘度可以通过调节溶液的固含量而任意调节。因此可以优化计量添加和转移至垫中的物料。以该方式可以使商业贴剂(由于粘度降低)的潜在漏出最小化。因此，在一个实施方案中，本专利技术涉及用于离子电渗透皮递送曲坦化合物的盐的组合物，其包含：-曲坦化合物的盐，优选琥珀酸盐，-多胺，-二羧酸，-水或含水溶剂混合物，和-任选的一种或更多种添加剂，其中，该组合物不含单羧酸。在另外的实施方案中，该组合物包含介于10.0与60.0重量％之间的一种或更多种烷基化的甲基丙烯酸酯多胺共聚物，介于0.5与10重量％之间的曲坦化合物的盐，优选舒马曲坦，介于0.5与10.0重量％之间的琥珀酸和/或介于0.5与10.0重量％之间的己二酸，任选的一种或更多种添加剂和水。本专利技术另外包括所述组合物作为用于离子电渗透皮贴剂的组件的用途。本专利技术另外包括所述组合物在用于离子电渗透皮施用曲坦化合物，优选舒马曲坦至需要用曲坦化合物治疗的受试者的方法中的用途。具体实施方式根据本专利技术的组合物包含水或含水溶剂混合物。优选地，水或溶剂混合物的份额为至少30重量％，更优选40重量％，相对于组合物的总重量计。根据另外的实施方案，水含量或所述溶剂混合物的份额在40至75重量％范围内。术语“含水溶剂混合物”通常包括含有水和至少一种另外的溶剂的液体混合物，所述另外的溶剂通常选自本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于离子电渗透皮递送曲坦化合物的盐的组合物，其包含：/n-曲坦化合物的盐，/n-多胺，/n-二羧酸，和/n-水或含水溶剂混合物，/n其中该组合物不含单羧酸。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171220 EP 17208940.11.用于离子电渗透皮递送曲坦化合物的盐的组合物，其包含：
-曲坦化合物的盐，
-多胺，
-二羧酸，和
-水或含水溶剂混合物，
其中该组合物不含单羧酸。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述曲坦化合物为含有2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙胺结构部分的化合物。


3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述曲坦化合物为阿莫曲坦、夫罗曲坦、依利曲坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦、舒马曲坦或那拉曲坦，优选舒马曲坦。


4.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其中所述盐为琥珀酸盐。


5.根据权利要求1-4任一项所述的组合物，其中所述二羧酸选自C4至C10二羧酸。


6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述二羧酸选自琥珀酸、戊二酸、己二酸和庚二酸，优选选自琥珀酸和己二酸。


7.根据权利要求1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·林，C·施密茨，H·弗兰克，
申请(专利权)人：LTS勒曼治疗系统股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE