一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法制造方法及图纸

本发明专利技术公开了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，括如下步骤：(1)将7‑碘吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑胺加入到有机溶剂中，再加入三甲基氯硅烷，所得混合溶液作为第一物料；将苯基氯化镁和异丙基氯化镁·氯化镁的有机混合溶液作为第二物料；将2,3,5‑三‑O‑苄基‑D‑核糖‑1,4‑内酯加入到有机溶剂中作为第三物料；(2)将第一物料和第二物料分别同时泵入微通道反应装置的第一微混合器中，混合后通入第一微反应器反应；(3)将第一微反应器流出液与第三物料分别同时泵入微通道反应装置的第二微混合器中，混合后通入第二微反应器反应，收集流出液，即得。

【技术实现步骤摘要】
一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的方法。
技术介绍
国内外科研攻关团队经过大量筛选和初步的临床实验证明一批现有的抗病毒药物如法匹拉韦、磷酸氯喹、瑞德西韦等对新冠肺炎的治疗能起到积极的作用，而瑞德西韦作为治疗新冠肺炎最有潜力的一款药物受到了极大的关注。瑞德西韦(Remdesivir)，化学名为(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate，CAS号：1809249-37-3，是一种核苷酸类似物前药，对RNA病毒具有良好的广谱抗病毒活性，可以抑制包括非典型肺炎(SARS冠状病毒)、埃博拉冠状病毒和其它多种冠状病毒(bioRxiv.2020)。在早期的治疗新冠肺炎患者的过程中，瑞德西韦表现出了良好的疗效(药学学报,2020,55(2),345-348)。通过文献调研，瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734)的制备工艺主要有两种。第一代的合成方法由于需要进行SFC拆分，难以达到规模化制备的要求。2016年，Nature报道了瑞德西韦的第二代合成方法，该方法避免了手性拆分，可在实验室放大至百克级合成规模(Nature,2016,531(7594):381-385)。共6步反应(合成路线如下式所示)，收率分别为40％，85％，86％，90％，70％，69％，总收率只有12.7％，根据中日友好医院提供的瑞德西韦的临床治疗方案，治疗一个新冠肺炎患者需要的药量为1.1克(药学学报,2020,55(2),345-348)，就目前全世界持续增长的感染人数来看，至少需要上千公斤的瑞德西韦原料药，现有的合成工艺完全无法满足患者的需求，因此，开发一种连续化、规模化的瑞德西韦制备工艺成为了急需解决的问题。其中，中间体3(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的釜式合成工艺需要严格的无水无氧，且需要在低温条件下将PhMgCl2和iPrMgCl·LiCl这两种试剂滴加入反应体系中，速度控制不当容易造成“飞温现象”，反应副产物较多，因此产品收率只有40％。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的方法，以解决现有技术存在的反应条件苛刻、反应效率低、工业放大困难等问题。为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，具体的，包括如下步骤：(1)将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺加入到有机溶剂中，再加入三甲基氯硅烷(TMS-Cl)，所得混合溶液作为第一物料；将苯基氯化镁(PhMgCl2)和异丙基氯化镁·氯化镁(iPrMgCl·LiCl)的有机混合溶液作为第二物料；将2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯加入到有机溶剂中作为第三物料；(2)将第一物料和第二物料分别同时泵入微通道反应装置的第一微混合器中，混合后通入第一微反应器反应；(3)将第一微反应器流出液与第三物料分别同时泵入微通道反应装置的第二微混合器中，混合后通入第二微反应器反应，收集流出液，即得式Ⅰ所示的瑞德西韦关键中间体；步骤(1)中，第一物料中，7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的浓度为0.1～2.0mol/L；优选为0.1～1.0mol/L。步骤(1)中，第二物料中，苯基氯化镁的终浓度为0.5～2.0mol/L；异丙基氯化镁·氯化镁的终浓度为0.5～2.0mol/L；优选的苯基氯化镁的终浓度为1.0～2.0mol/L；异丙基氯化镁·氯化镁的终浓度为0.5～1.0mol/L。步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基亚砜和N,N-二甲基亚胺中的任意一种或几种组合；优选为二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮。步骤(1)中，第三物料中，2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯的浓度为0.1～2.0mol/L；优选为0.1～0.5mol/L；2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯与7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的摩尔比为1:1.0～1.5；2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.5～3.0；2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯与苯基氯化镁的摩尔比为1:1.5～3.0；2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯与异丙基氯化镁·氯化镁的摩尔比为1:1.0～3.0。具体地，所述的微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、第一微混合器、第二微混合器、第一微反应器、第二微反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到第一微混合器上，第一微混合器与第一微反应器串联，第一微反应器与第三进料泵通过管道以并联的方式连接到第二微混合器上，第二微混合器与第二微反应器、接收器依次串联，所述的连接为通过管道连接。其中，所述微通道反应器的尺寸内径为0.5～5mm，长度为0.5～40m，所述的微通道反应装置为孔道结构，孔道数量根据需要增加或减少，孔道材质为耐腐蚀的聚四氟乙烯、碳纤维、氧化铜等。其中，所述的微混合器为拜尔混合器或Y型混合器。步骤(2)中，第一物料泵入微通道反应装置的流速为0.5～10.0mL/min(优选0.5～5.0mL/min)；第二物料泵入微通道反应装置的流速为0.2～5.0mL/min(优选0.2～2.5mL/min)。步骤(2)中，所述的反应的温度为0～20℃；反应的停留时间为15s～15min(优选30s～15min)。步骤(3)中，第三物料泵入微通道反应装置的流速为0.5～10.0mL/min(优选0.5～5.0mL/min)。步骤(3)中，所述的反应的温度为-20～0℃；反应的停留时间为30s～30min(优选1min～15min)。有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下优势：传统的釜式间歇反应制备瑞德西韦中间体的方法面临超低温、超强碱、剧毒试剂添加等苛刻的条件，反应过程安全系数低。在这过程中温度失控或者操作不当很容易发生爆炸等危险，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：/n(1)将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺加入到有机溶剂中，再加入三甲基氯硅烷，所得混合溶液作为第一物料；将苯基氯化镁和异丙基氯化镁·氯化镁的有机混合溶液作为第二物料；将2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯加入到有机溶剂中作为第三物料；/n(2)将第一物料和第二物料分别同时泵入微通道反应装置的第一微混合器中，混合后通入第一微反应器反应；/n(3)将第一微反应器流出液与第三物料分别同时泵入微通道反应装置的第二微混合器中，混合后通入第二微反应器反应，收集流出液，即得式Ⅰ所示的瑞德西韦关键中间体；/n

【技术特征摘要】
1.一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺加入到有机溶剂中，再加入三甲基氯硅烷，所得混合溶液作为第一物料；将苯基氯化镁和异丙基氯化镁·氯化镁的有机混合溶液作为第二物料；将2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯加入到有机溶剂中作为第三物料；
(2)将第一物料和第二物料分别同时泵入微通道反应装置的第一微混合器中，混合后通入第一微反应器反应；
(3)将第一微反应器流出液与第三物料分别同时泵入微通道反应装置的第二微混合器中，混合后通入第二微反应器反应，收集流出液，即得式Ⅰ所示的瑞德西韦关键中间体；





2.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，第一物料中，7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的浓度为0.1～2.0mol/L。


3.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，第二物料中，苯基氯化镁的终浓度为0.5～2.0mol/L；异丙基氯化镁·氯化镁的终浓度为0.5～2.0mol/L。


4.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基亚砜和N,N-二甲基亚胺中的任意一种或几种组合。


5.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，第三物料中，2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯的浓度为0.1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭凯，覃龙州，邱江凯，袁鑫，崔玉声，庄恺强，陈琳，孙蕲，段秀，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32