单脒和二脒核酸内切-外切酶抑制剂和抑制核酸内切-外切酶活性的方法技术

一种用于抑制核酸内切‑外切酶活性和治疗癌症的化合物，具有化学式(I)：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】单脒和二脒核酸内切-外切酶抑制剂和抑制核酸内切-外切酶活性的方法本专利申请要求2017年11月16日提交的美国临时专利申请号62/587,118的优先权。
本申请涉及用于治疗癌症的化学治疗剂和用于抑制核酸内切-外切酶活性的化合物。背景癌细胞比正常细胞增殖更快。癌细胞中的有丝分裂和DNA复制速率因此明显更高。抑制DNA复制和重组的药物对癌细胞的影响比对正常细胞的影响更大。许多用于治疗癌症的化学治疗剂通过诱导DNA断裂来抑制DNA复制。一些药物，如丝裂霉素C，由于其与DNA本身的结合而部分地诱导DNA断裂。抗癌剂会影响聚ADP核糖聚合酶(polyADPribosepolymerase(PARP)enzymes)，该酶对于修复DNA单链断裂很重要。这样做会导致链断裂。通常情况下，断裂是短暂的，但是在PARP酶抑制剂例如令癌莎(Olaparib)的存在下，断裂的持续的时间更长，并使DNA受到永久性破坏。活生物体通过包括切除修复系统在内的多种机制修复DNA。介导切除修复的酶切除了受损的DNA。然后，用正确的序列替换受损的DNA序列。这种修复系统降低了依赖化学治疗来诱导DNA断裂的癌症疗法的效率。效率的降低必须使用高浓度的破坏DNA的化学治疗剂以获得对癌症增殖满意的抑制效果。这些化学疗法具有剧毒并且具有有害的副作用。需要使用高浓度是一个重大缺点。已经有人提出核酸内切-外切酶可以在DNA修复和重组中发挥作用。Resnick等人在美国专利US5,324,830中，描述了从酿酒酵母(S.cerevisiae)中分离出编码核酸内切-外切酶RhoNuc的DNA片段。美国专利US5,489,524描述了哺乳动物核酸内切-外切酶基因的特征和灵长类核酸内切-外切酶的分离。核酸内切-外切酶在DNA修复和重组过程中与各种蛋白质相互作用，如“STRING”相互作用网络所示。抑制核酸内切-外切酶活性可能对抑制DNA修复过程或癌细胞的增殖有效。Chow等人在美国专利US7,115,665中描述了潘他密汀(pentamidine)与核酸内切-外切酶之间的相互作用。此外，Chow等人在论文《TheDNAdouble-strandedbreakrepairproteinendo-exonucleaseasatherapeutictargetforcancer》(MolecularCancerTherapeutics,2004,3(8)p.911andfollowing)中有进一步的描述，在多种不同的癌细胞系中发现了核酸内切-外切酶活性的增加。这在加拿大专利CA2,388,674的图1中做了进一步说明，其中显示了与非癌细胞系相比，各种癌细胞系中核酸内切-外切酶的活性水平。然而，存在一种对能抑制癌细胞增殖，且其毒性要比常规化学疗法低的化合物的需求。还有通过抑制DNA重组修复来抑制癌细胞增殖的化合物的需求。进一步需要可以与常规化学疗法结合使用以提高癌症治疗效率的化合物。进一步需要将此类化合物与常规化学疗法结合使用，以使得该组合允许在癌症患者中使用较低剂量的化学疗法而不会降低治疗效率。专利技术概要本申请涉及核酸内切-外切酶的抑制剂。特别地，与潘他密汀相比，显示出较好的对核酸内切-外切酶活性的抑制效果，因此可以用作抗癌药，例如，应用于癌细胞与正常细胞相比显示出增加的核酸内切-外切酶活性的情况。在本申请公开的第一方面，单脒化合物可以用于例如抑制核酸内切-外切酶活性和/或治疗癌症，例如(但不限于)具有增加的核酸内切-外切酶活性的癌症，具有以下化学式(化学式I)：其中：R3选自的基团包含低级甲烷基、氧烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、氨基烷基或卤素；R4选自的基团包含氢、低级烷基、氧烷基、环烷基、芳基、杂芳基，杂环烷基，氨基烷基或卤素；和R5是低级烷基。“O”是氧。在一些示例中，R5可以是(CH2)n，其中“n”可以等于1、2、3、4、5、6或7。在一些示例中，“n”可以等于1，并且R4可以是“氢”。在一些示例中，“n”可以等于5，并且R4可以是“氢”。应理解，在一些实施方案中，化学式I的化合物的苯基可具有一个或多个另外的取代基。在一些实施方案中，R3可以是甲基。在一些实施方案中，R3可以是甲基，异丙基或异丁基。在一些实施方案中，R3可以是异丙基或异丁基。在一些实施方案中，R3可以是甲基或异丁基。在一些实施方案中，R3可以是甲基或异丙基。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含甲基、丙基或丁基，其中丙基可以是异丙基或正丙基，并且丁基可以是正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含甲基、丙基或丁基，其中丙基可以是环丙基、异丙基或正丙基，并且丁基可以是正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含低级烷基或芳基。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含低级基、氧烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或氨基烷基。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含低级烷基、氧烷基、环烷基、芳基或卤素。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含低级烷基、氧烷基、环烷基或芳基。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含低级烷基、环烷基、芳基或卤素。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含低级烷基、环烷基或芳基。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含甲基、异丙基或苯基。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含低级烷基或苯基。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和苯基。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含乙基、丙基、丁基、异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和苯基。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含丙基、丁基、异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和苯基。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含丁基、异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和苯基。在一些实施方案中，R3可以选自的基团包含异丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和苯基。在一些实施方案中，R3可以是异丙基。在一些示例中，R4可以是H并且n可以等于1。在一些实施方案中，R4可以是低级烷基。在一些实施方案中，R4可以选自的基团包含低级烷基、氧烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、氨基烷基或卤素。在一些实施方案中，R4可以选自的基团包含氢或低级烷基。在一些实施方案中，R4可以选自的基团包含氢、低级烷基或卤素。在一些实施方案中，R4可以选自的基团包含氢、低级烷基、环烷基、芳基或卤素。在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于抑制核酸内切-外切酶活性的化合物，具有化学式：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171116 US 62/5871181.一种用于抑制核酸内切-外切酶活性的化合物，具有化学式：



其中：
R1选自的基团包含苯基、环丙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
R2选自的基团包含：氢或低级烷基；和
R5是包含连接第一“O”和第二“O”的至少五个碳的线性碳链的低级烷基。


2.一种化合物，具有化学式：



其中：
R1选自的基团包含：
低级烷基、氧烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、氨基烷基或卤素；
R2选自的基团包含：
氢、低级烷基、氧烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、氨基烷基或卤素；和
R5是包含连接第一“O”和第二“O”的至少两个碳的线性碳链的低级烷基。


3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R5为(CH2)n，其中，n为2以上且7以下的整数。


4.根据权利要求3所述的化合物，其中n等于5。


5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中R2选自的基团包含：
低级烷基、氧烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、氨基烷基或卤素。


6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R2选自的基团包含丙基、丁基或苯基，其中丙基为环丙基、异丙基或正丙基，并且丁基为正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。


7.根据权利要求6的化合物，其中R2选自的基团包含苯基、异丙基和异丁基。


8.根据权利要求7的化合物，其中R2选自的基团包含苯基和异丙基。


9.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中，R2为氢。


10.根据权利要求2至9中任一项所述的化合物，其中R1选自的基团包含丙基、丁基或苯基，其中丙基为环丙基、异丙基或正丙基，且丁基为正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。


11.根据权利要求10的化合物，其中R1选自的基团包含苯基、异丙基和异丁基。


12.根据权利要求11所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：周耀光，
申请(专利权)人：蒙特多力士有限公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA