含有1,4-苯并硫氮杂*-1-氧化物衍生物的光学异构体的肾功能障碍的改善药制造技术

本发明专利技术的课题是提供一种用以治疗伴随肾功能障碍的各种疾病的医药组合物。通过含有下述通式[II]所示的1,4‑苯并硫氮杂

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有1,4-苯并硫氮杂䓬-1-氧化物衍生物的光学异构体的肾功能障碍的改善药
本专利技术涉及一种用以改善肾功能障碍的医药组合物，该医药组合物含有1,4-苯并硫氮杂-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐。
技术介绍
肾脏是存在于左右的背侧腰部，在成人中重量约130克左右的脏器。肾脏的主要作用是通过尿的生成和排出，可以(1)维持体内水分量、(2)排出尿素氮、肌酐等废弃物、(3)维持钠(Na)、钾(K)、氯(Cl)、磷(P)等电解质在生物体内的稳态。在肾脏中存在着许多被称为肾小球(肾单位)的结构物，其是与毛细血管几乎相同粗度的血管，呈球状形态，并且成为毛丝卷状。肾小球在1个肾脏中存在约100万个，肾小球内形成复杂的吻合，具有直径约0.1mm的大小。肾小球的作用是从血液将水分、肌酐、尿素氮等废弃物以及电解质等进行过滤。被过滤的这些物质是在与肾小球连接的近端肾小管、远端肾小管、集合管中，应生物体所需，将水分、电解质等进行再吸收或再分泌，将生物体内不需要的属于废弃物的肌酐、尿素氮等作为尿而排出体外。肾脏通过将这些物质适当地排出而发挥着可将生物体内的浓度维持恒定、维持生物体环境的作用。作为肾功能障碍的原因，成为主要原因的是肾小球的过滤量减少，过滤量的减少造成生物体内的血中肌酐和尿素氮的增加、钾值的增加。肾功能障碍根据病程长短可分类为：从发病起不足3个月的急性疾病(以下，也称为“急性肾脏疾病”)以及经过3个月以上的慢性疾病(以下，也称为“慢性肾脏疾病”)。伴随着近年来糖尿病患者的增多，成为慢性肾脏疾病最多起因的是糖尿病性肾障碍(糖尿病性肾病变)。其次，也有很多是由慢性肾小球肾炎引起的。急性肾脏疾病从其发生部位可进一步分类为：肾前性、肾性及肾后性的急性肾脏疾病。肾前性的急性肾脏疾病是由于出血或急剧的血压降低(休克等)等，流向肾脏的血流量减少而导致发病的肾功能障碍。肾动脉因动脉硬化变得狭窄时，由于肾缺血而引起肾功能障碍。另外，心力衰竭也会在脏器产生瘀血而引起肾功能障碍。肾性的急性肾脏疾病是肾小球本身的障碍。它是因急性肾小球肾炎或药物(例如，抗癌剂或抗生素)所造成的肾实质的障碍。肾后性的急性肾脏疾病是因前列腺肥大或尿路梗阻所导致的排尿抑制而致使肾小球或肾小管的内压上升，进而引起肾功能障碍。伴随肾功能障碍的疾病依据其疾病状态和障碍部位可分类为肾小球疾病、肾小管间质性疾病、肾衰竭、肾病、多嚢肾病等。在肾小球疾病中，包含急性肾炎综合征、快速进行性肾炎综合征、反复性及持续性血尿、慢性肾炎综合征、肾病综合征等伴随肾小球障碍的疾病。在肾小管间质性疾病中，包含肾小管间质性肾炎(急性、慢性或未明确是哪种类型)等伴随肾小管间质性障碍的疾病。在肾衰竭中，包含急性肾衰竭以及慢性肾衰竭。在肾病中，包含病毒肾病(HB病毒肾病、HC病毒肾病、HIV肾病、BK病毒肾病等)、肾肉瘤病、糖尿病性肾病变、遗传性肾病、家族性肾炎、高血压性肾病、肝肾综合征、NSAID肾病、镇痛剂性肾病、造影剂肾病、重金属诱发性肾病等。引起肾功能障碍时，会降低肾过滤量，结果造成血中肌酐、尿素氮的增加。肾功能障碍变得更严重时，血中钾(K)的排泄受损，使血中K值增加。血中K的增加也有引起心室震颤等致死性心律失常的情形。肾功能障碍也会损害钠(Na)排出。由于血中Na的增加导致循环血液量增加，引起全身性浮肿。此时，作为改善浮肿的药剂，例如可使用通过阻碍在肾小管中的Na再吸收而促使Na排泄、使尿量增加的袢利尿剂(ループス利尿薬)或噻嗪类利尿剂。另外，临床上也可使用通过在肾小管中抑制醛固酮而促进利尿的钾保持性利尿剂。然而，这些药剂没有排出肌酐或尿素氮等废弃物的作用。此外，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂不仅没有改善肾功能的作用，反而会导致恶化，因而不能给予严重肾功能障碍的病例。已报导在心力衰竭患者中，有60％男性、90％女性并发肾功能障碍(非专利文献1)。发生心力衰竭时，引起全身性浮肿，因而使用作为浮肿治疗药的袢利尿剂或噻嗪类利尿剂。然而，由于这些药进一步造成肾功能的障碍，导致与心力衰竭并发的肾功能障碍严重化，造成患者的预后不良。已报导心力衰竭患者的预后比一般的“癌症”(不包括胰腺癌等)更差(非专利文献2)。据此，肾功能障碍与心力衰竭患者的预后密切相关，因而期望开发出改善肾功能障碍的新颖的利尿剂。由于没有提高肾小球过滤量、降低血中肌酐等的药剂，因此，肾功能障碍治疗的现状是：1)限制过量的水分摄取、2)限制食盐(NaCl)的摄取、4)限制钾盐(K)的摄取、5)限制蛋白质的摄取、6)血压的稳定化(高血压是肾小球内压提高的结果，助长肾障碍)、7)预防脱水等尽可能不会对肾脏造成负担的保守治疗。然而，保守治疗的效果有限，由于无法充分地排出肌酐或尿素氮等废弃物，有最终仍产生肾衰竭(后述的肾功能障碍G5)、不得已进行人工透析或肾移植的情形。肾功能障碍患者的预后，在急性肾脏疾病中，半数患者若其原因被除去则感到轻快/治愈。但是，在慢性肾脏疾病中，由于没有改善肾功能障碍的药剂，虽然存在个人差异，但在多数情况下随时间而恶化。进一步，伴随着年龄增长的肾动脉硬化也使肾功能恶化，因此伴随着年龄增长，肾功能障碍变得容易逐渐地发展。最终肾功能障碍成为G5时，受限于无法获得肾移植，不得已进行人工透析治疗。目前，推测在日本透析患者数约为30万人。透析不仅有治疗上的问题，每年需花费庞大的医疗费，因而成为个人损失、经济损失等巨大的社会问题。今后，随着老龄化和糖尿病患者的增多，肾功能改善药的开发成为迫切的课题。目前，由于没有降低血清肌酐的药剂，因此，对肾功能障碍患者而言，降低血清肌酐的药剂成为划时代的药剂。到目前为止，本专利技术人等针对4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂及其衍生物(参照专利文献1及专利文献2)进行研究并报导。另外，也发现并报导上述化合物例如：具有对抗癌药的效果增强作用(参照专利文献3)；通过雷诺定受体(リアノジン受容体)功能的改善和/或稳定化，具有抑制来自肌质网(筋小胞体)的Ca2+泄漏的作用(参照专利文献4)；可作用为肌肉松弛促进剂、左心室舒张障碍的治疗药、心绞痛的治疗药、急性肺气肿的治疗药、微循环的血流改善药、高血压的治疗药、室性心动过速的治疗药和尖端扭转型室性心动过速(トルサドポアン)的治疗药等(参照专利文献5)等。然而，关于属于4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂及其衍生物的化合物JTV519(也称为K201，相当于本说明书的化合物[III]化合物)，已被报导对完全性房室传导阻滞的犬进行1.2mg/kg体重的JTV519给药时，有产生属于致死性心律失常的尖端扭转型室性心动过速的情况(非专利文献3)。因此，JTV519(K201)不是能直接对人类进行临床应用的化合物。另外，针对相当于前述化合物的氧化物，本专利技术人等以4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙酰基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂-1-氧化物为代表的通式[I]所示的1,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种肾功能障碍改善用医药组合物，所述医药组合物是含有下述通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171211 JP 2017-2368331.一种肾功能障碍改善用医药组合物，所述医药组合物是含有下述通式[II]所示的1,4-苯并硫氮杂-1-氧化物衍生物的光学异构体或其药学上可接受的盐以及制药学上可接受的载体构成的医药组合物，



式中，R表示氢原子或羟基，*表示光学异构体。


2.如权利要求1所述的医药组合物，其中，肾功能障碍的改善是血中肌酐值的降低。


3.如权利要求1或2所述的医药组合物，其中，肾功能障碍的改善是向尿中的Na和/或K排泄增加。


4.如权利要求1至3中任一项所述的医药组合物，其中，肾功能障碍的改善是尿量的增加。


5.如权利要求1至4中任一项所述的医药组合物，所述医药组合物是针对肾功能障碍并发的心力衰竭和/或心律失常的心脏功能改善用医药组合物。


6.如权利要求5所述的医药组合物，其中，心律失常是心房颤动和/或心房扑动。

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【专利技术属性】
技术研发人员：金子升，
申请(专利权)人：埃塔斯制药株式会社，金子升，
类型：发明
国别省市：日本;JP