钾离子及TRPV1通道的调节剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了多种用于调节一电压依赖性钾离子通道及/或TRPV1的一活性或功能的新颖化合物。所述多种化合物由说明书中描述及定义的式I表示。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】钾离子及TRPV1通道的调节剂及其用途
及
技术介绍
本专利技术涉及二苯胺的新颖衍生物，更具体地但非排他性地，涉及具有作为钾离子及TRPV1通道的调节剂的双重活性的二苯胺衍生物，其可用于治疗与这些通道相关的各种病理，例如神经性疼痛。电压依赖性钾离子(Kv)通道响应于膜电压的变化跨细胞膜传导钾离子(K+)，从而可以通过调节(增加或减少)细胞的电活动来调节细胞的兴奋性。功能性Kv通道以通过四个α及四个β亚基的结合形成的多聚体结构形式存在。α亚基包含六个跨膜结构域、一个孔道形成环及一个电压传感器，并围绕一中心孔对称地排列。所述β或辅助亚基与α亚基相互作用，并且可以修饰通道复合物的特性，包括但不限于通道电生理或生物物理特性、表达水平或表达模式的改变。功能性Kv通道可以作为由相同或不同的Kvα及/或Kvβ亚基的结合所形成的多聚体结构存在。已经鉴定出九个Kv通道α亚基家族，称为Kv1-Kv9。因此，由于亚家族的多样性、亚家族内相同及不同亚基的形成、以及与β亚基结合的附加影响，Kv通道功能出现了巨大的多样性(M.J.Christie，临床及实验药理学与生理学(ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology)，1995，22(12)，944–951)。Kv7通道家族由至少五个成员组成，包括以下哺乳动物的通道的一个或多个：Kv7.1、Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4、Kv7.5，以及任何哺乳动物或非哺乳动物的等效或其变体(包括剪接变体)。替代地，此家族的成员分别被称为KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4及KCNQ5(Dalby-Brown等人，医药化学当前论题(CurrentTopicsinMedicinalChemistry)，2006，6，999-1023)。此家族的五个成员的表达方式不同。Kv7.1的表达仅限于心脏、外周上皮及平滑肌，而Kv7.2-Kv7.4的表达仅限于神经系统，包括海马体、皮质神经元及背根神经节神经元(综述，参见，例如Delmas.P及Brown.D，自然(Nature)，2005，6，850-862)。已经证明神经元Kv7通道在控制神经元兴奋中起关键作用。Kv7通道，特别是Kv7.2/Kv7.3异二聚体，是M电流(M-current)的基础，M电流是在许多神经元细胞类型中发现的一种非激活性钾离子电流。所述电流具有特征性的时间及电压依赖性，从而响应于多种兴奋性刺激而使膜电位稳定。如此，M电流对于控制神经元兴奋性是至关重要的(有关综述，参见，例如，Delmas.P及Brown.D，自然(Nature)，2005，6，850-862)。钾离子通道已与许多生理过程相关，包括调节心跳、动脉扩张、胰岛素释放、神经细胞兴奋性以及肾电解质运输的调节。因此，钾离子通道的调节剂是主要的药物候选物，作为治疗剂的新颖调节剂的开发是正在进行的研究工作。因此，考虑到Kv7通道在神经系统中的关键生理作用，以及这些通道与多种疾病的关系，开发Kv7通道的调节剂是非常需要的。钾离子通道调节剂分为通道开放剂及通道阻断剂。备受关注的钾离子通道开放剂是瑞替加滨(retigabine,N-(2-氨基-4-(4-氟苄氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯)。瑞替加滨对由亚基Kv7.2及Kv7.3组成的KCNQ型钾离子通道具有高度选择性，其首次描述于1993年EP0554543中。在例如美国专利第6,117,900号及EP1223927中公开了瑞替加滨用于治疗神经性疼痛的用途。还提出了与瑞替加滨有关的化合物用作一钾离子通道调节剂，参见，例如，美国专利第6,472,165号。然而，据报道，瑞替加滨在神经元细胞中具有多种作用。这些包括钠及钙通道阻断活性(Rundfeldt,C,1995,Naunyn-Schmiedeberg'sArchPharmacol,351(增刊)：R160)，以及对大鼠神经元中GABA(γ-氨基丁酸)合成及传递的影响(Kapetanovic，IM，1995，癫痫研究(EpilepsyResearch)，22，167-173，Rundfeldt，C，1995，Naunyn-Schmiedeberg'sArchPharmacol，351(增刊)：R160)。其他的KCNQ钾离子通道调节剂已经描述在，例如：美国专利申请第10/075,521号中，其教导了2，4-二取代嘧啶-5-甲酰胺衍生物作为Kv7调节剂；美国专利申请第10/160,582号，其教导了作为电压依赖性钾离子通道调节剂的肉桂酰胺衍生物；美国专利第5,565,483号以及美国专利申请第10/312,123、10/075,703及10/075,522，其教导了3-取代羟吲哚衍生物作为电压依赖性钾离子通道调节剂；美国专利第5,384,330号，其教导了1,2,4-三氨基苯衍生物作为钾离子通道调节剂；以及美国专利第6,593,349号，其教导了双芳基胺衍生物作为电压依赖性钾离子通道调节剂。美国专利第6,291,442号教导了包含两个或三个具有一游离羧基或一羧基的芳族环的化合物，所述芳族环通过一酯键连接至连接至所述环之一的一低级烷基酯，用于调节电压门控的Shaker类型的钾离子通道。WO2004/035037以及美国专利申请公开第20050250833号教导N-苯基邻氨基苯甲酸及2-苯并咪唑酮衍生物作为钾离子通道开放剂，特别是电压依赖性钾离子通道，例如Kv7.2L、Kv7.3及KCv7.2/7.3通道，以及作为神经元活性调节剂。WO2009/037707教导了N-苯基邻氨基苯甲酸的其他衍生物作为钾离子通道及/或TRPV1调节剂。WO2009/037707中公开的示例性调节剂称为NH29：WO2009/071947及WO2010/010380教导了二苯胺的衍生物作为钾离子通道调节剂。WO2009/037707中公开的示例性调节剂称为NH34及NH43：瞬态受器电位香草型1(Transientreceptorpotentialvanilloidtype1,TRPV1)受体是一种通过热(通常高于43℃)、低pH(<6)以及内源性脂质分子，例如花生四烯乙醇胺、N-花生四烯酸多巴胺、N-酰基多巴胺以及脂氧合酶(例如：12-及15-(S)-HPETE)的产物(称为内香草素(endovanilloids))激活的配体门控非选择性阳离子通道。除了周围的初级传入神经元及背根神经节外，TRPV1受体在整个大脑中表达。最近的证据表明，内源性大麻素或辣椒素刺激TRPV1受体会导致镇痛作用，并且这种作用与谷氨酸增加及延髓头端腹内侧部(rostralventromedialmedulla,RVM)中OFF细胞的活化有关。还发现TRPV1参与调节海马体中的体温、焦虑及长期抑郁症的调节。TRPV1通道也位于神经支配膀胱的感觉输入上。已显示抑制TRPV1可改善尿失禁症状。TRPV1调节剂已描述于，例如WO2007/054480中，其教导了2-(苯并咪唑-1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于：由下述式I表示：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171009 US 62/569,6311.一种化合物，其特征在于：由下述式I表示：



其中：
A及B各自独立地选自于一芳基及一杂芳基；
D是(CRdRe)u；
E为(CRfRg)v；
u及v各自独立地为0或1；
n是1至5的一整数；
m是0至5的一整数；
Re、Rd、Rf及Rg各自独立地选自于氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环族、芳氧基、羟基、胺、烷基胺、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、羧酸盐、酰胺、氨基甲酸酯、磺酰基及磺酰胺；
Ra及Rb是各自独立地选自于烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂脂环族、芳氧基、羟基、胺、烷基胺、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、羧酸盐、酰胺、氨基甲酸酯、磺酰基及磺酰胺中的一取代基；或者，可选地，Ra取代基、Re、Rd及R1中的至少两个一起形成一脂环族环或杂环；及/或Rb取代基、Rf及Rg中的至少两个一起形成一脂环族环或杂环，其中当n大于1时，每个Ra是相同或不同的取代基，并且当m大于1时，每个Rb是相同或不同的取代基；
R1是氢、烷基、环烷基或芳基；以及
V是(CR2R3)k-C(＝O)-NR4-Z，并且相对于所述N-R1位于间位，其中：
k是0至2的一整数；
R2及R3各自独立地选自于氢、卤素、烷基、环烷基及芳基；
R4是氢、烷基、环烷基或芳基；以及
Z由式II表示：



其中：
w及q各自独立地是0至4的一整数，且条件是w+q至少为2；
X选自于O及NR9，或不存在；
Y选自于OR10及SR10；
R5、R6、R7及R8各自独立地选自于氢、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂脂环族、芳基、烷氨基、烷氧基、卤代烷氧基及芳氧基；或者，可选地，R5、R6、R7、R8及R9中的两个一起形成一脂环族环或杂脂环族环；以及R10选自于氢、烷基、环烷基及芳基；或者，可选地，R5、R6、R7、R8、R9及R10中的两个一起形成一脂环族环或杂脂环族环，且条件是：
Ra中的至少一个选自于烷基、卤代烷基、环烷基及芳基；及/或
Rb中的至少一个是卤素；及/或
R5、R6、R7及R8中的至少一个是烷基、环烷基、杂脂环族或芳基；及/或
R5、R6、R7、R8及R9中的至少两个一起形成一脂环族环或杂脂环族环。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：A及B各自为一芳基。


3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：A及B各自为苯基。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于：R1是氢。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于：u及v各自为0。


6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
A及B各自为苯基；
R1是氢；以及
u及v各自为0。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于：m不是0，并且所述(多个)Rb取代基中的至少一个是卤素。


8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于：m是1。


9.根据权利要求7或8所述的化合物，其特征在于：所述卤素相对于所述NR1位于对位。


10.根据权利要求7至9中任一项所述的化合物，其特征在于：所述卤素是氟。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其特征在于：n是3、4或5。


12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于：n是3


13.根据权利要求11或12所述的化合物，其特征在于：所述多个Ra取代基中的至少两个选自于卤素及烷氧基。


14.根据权利要求12或13所述的化合物，其特征在于：所述多个Ra取代基中的至少两个各自为卤素。


15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于：所述卤素是氯。


16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其特征在于：所述(多个)Ra取代基中的至少一个选自于烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基及杂脂环族；或者，可选地，两个Ra取代基一起形成一环。


17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其特征在于：所述(多个)Ra取代基中的至少一个选自于烷基、卤代烷基、环烷基及芳基。


18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其特征在于：所述(多个)Ra取代基中的至少一个为烷基或环烷基。


19.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，其特征在于：所述多个Ra取代基中的至少一个相对于所述NR1位于邻位。


20.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其特征在于：所述(多个)Ra取代基中的至少一个为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、杂芳基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿舍尔·佩雷斯，伯纳德·阿塔利，
申请(专利权)人：拉莫特特拉维夫大学有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL