含有多元醇与脂肪六元环羧酸衍生物的抗流感病毒组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种含有多元醇与脂肪六元环羧酸衍生物的组合物，所述的多元醇与脂肪六元环羧酸衍生物具体定义见说明书。体外试验结果显示，本发明专利技术所述的多元醇与脂肪六元环羧酸衍生物能对多种流感病毒株产生协同的抗病毒作用(CI<1)。进一步，本发明专利技术所述的组合物可制成口服固体制剂，尤其可制成咀嚼片。

【技术实现步骤摘要】
含有多元醇与脂肪六元环羧酸衍生物的抗流感病毒组合物及其用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一种含有多元醇与脂肪六元环羧酸衍生物的抗流感病毒组合物及其用途。
技术介绍
流行性感冒是由流感病毒感染而引起的一种急性传染病，传染性强，变异度高。世界卫生组织估计，全球每年有300-500万重症流感病例，每年有25-50万人死于流感。由于流感病毒经常变异，防治流感一直是医学界的热门话题。神经氨酸甘酶(neuraminidase，NA)是流感病毒生命周期中的关键酶，目前临床上应用的抗流感病毒药物可以通过神经氨酸酶抑制剂(neuraminidaseinhibitor,NAI)与NA的活性部位结合，使病毒无法从宿主细胞表面释放，促进已经释放的病毒相互凝聚继而死亡，使病毒扩散受到抑制。奥司他韦是一种脂肪六元环羧酸衍生物，是临床上常用的一种抗流感病毒药物。日本PMDA公布的奥司他韦的InterviewForm指出，奥司他韦对各种A或B型流感病毒株的IC50值在30～860μg/L之间，但是用于流感治疗时恶心与呕吐不良反应的发生率高达10％与8％，并对NAI产生了一定的耐药性。DANIELSJB等人的研究(JImmunol.1952Sep；69(3):321-9.)证实，从培养基中除去葡萄糖对组织培养中存活细胞的影响不仅反映在病毒生长的减少上，而且还反映在组织代谢率的降低上。Nature杂志于1959年1月24日发表的InhibitionofInfluenzaVirusMultiplicationwithaGlucoseAntimetabolite(2-deoxy-D-glucose)一文指出葡萄糖抗代谢物2-去氧-D-葡萄糖能抑制流感病毒的增殖。YinSY等人的研究(.PLoSOne.2014Jan2；9(1):e84633.)证实在饲料中添加木糖醇能对甲型流感病毒感染产生保护作用。现有技术中暂无脂肪六元环羧酸衍生物与多元醇产生协同的抗流感病毒作用的技术启示。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有多元醇与脂肪六元环羧酸衍生物的抗流感病毒组合物，所述组合物能对A型和B型流感病毒产生协同抗病毒作用。为了实现上述目的，本专利技术一方面提供了一种含有多元醇与脂肪六元环羧酸衍生物的抗流感病毒组合物，共特征在于，所述的多元醇是选自2-去氧-D-葡萄糖，D-艾杜糖醇，D-山梨醇，D-甘露醇，D-麦芽糖醇，异麦芽酮糖醇，木糖醇，赤藓糖醇，乳糖醇，阿拉伯糖醇中的一种；所述脂肪六元环羧酸衍生物选自下述化合物中的一种或其药学上可接受的盐：一方面优选的，本专利技术所述的药学上可接受的盐是磷酸盐。一方面优选的，所述多元醇与脂肪六元环羧酸衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。另一方面优选的，本专利技术所述组合物可制成口服固体制剂；进一步优选的，所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种；更优选的，所述片剂是咀嚼片。另一方面优选的，本专利技术所述的组合物进一步含有药学上可接受的辅料；进一步优选的，所述药学上可接受的辅料是选自乳糖，微晶纤维素，交联聚维酮，淀粉，羟丙甲纤维素，微粉硅胶、硬脂酸镁与预胶化淀粉中的一种或多种。另一方面优选的，本专利技术所述的流感病毒是选自A型流感病毒与B型流感病毒中的一种。另一方面优选的，本专利技术所述的流感病毒是对奥司他韦敏感的或耐药的。本专利技术另一方面提供了如前所述的组合物在制备用于治疗流感病毒感染的药物中的用途。优选的，本专利技术所述的流感病毒是选自A型流感病毒与B型流感病毒中的一种。体外试验发现，本专利技术所述的脂肪六元环羧酸衍生物对奥司他韦耐药型与敏感型流感病毒株的ICfa值均显著低于奥司他韦，而且本专利技术所述的多元醇与六元环羧酸衍生物的组合物能对奥司他韦耐药型与敏感型流感病毒株产生协同抑制作用。具体实施方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实施例。试验例含有多元醇与脂肪六元环羧酸衍生物组合物的协同抗流感病毒作用采用Mohammad-TaghiMORADI等人在Invitroantiinfluenzavirusactivity,antioxidantpotentialandtotalphenoliccontentoftwelveIranianmedicinalplants一文(MarmaraPharmaceuticalJournal21/4:843-851,2017)中所披露的方法测定以下各受试物①～③对各种流感病毒株的抗病毒活性(AntiviralActivity)受试物①：多元醇，记为“AX”，X选自1～10，AX的定义如表1所示。表1.多元醇及其代号多元醇代号2-去氧-D-葡萄糖A1D-艾杜糖醇A2D-山梨醇A3D-甘露醇A4D-麦芽糖醇A5异麦芽酮糖醇A6木糖醇A7赤藓糖醇A8乳糖醇A9阿拉伯糖醇A10受试物②：脂肪六元环羧酸衍生物，计为“HY”，HY的定义如表2所示。表2.脂肪六元环羧酸衍生物及其代号受试物③：多元醇与脂肪六元环羧酸衍生物以质量比R构成的组合物，计为MIX(AX-HY)，X、Y定义如上所述。对于化合物AX与化合物HY而言，采用抗病毒活性(AA)对化合物AX或化合物HY的受试浓度的对数(log(c))作图，并用EXCEL进行线性回归，计算出产生特定抗病毒活性(fa)时的化合物AX与化合物HY的受试浓度，分别计为ICfa(AX)与ICfa(HY)；对于MIX(AX-HY)而言，则采用AA对其中化合物AX的受试浓度的对数作图，并计算出产生fa抗病毒活性时MIX(AX-HY)中化合物AX的浓度，计为ICfa(mixAX)，根据下式计算产生fa抗病毒活性时的联合用药指数CI。CI＝ICfa(mixAX)/ICfa(AX)+ICfa(mixAX)/(R×ICfa(HY))其中，当CI<1时，即为协同作用，CI值越小，协同作用越强。表3受试物对药物敏感参考株A/California/12/2012的抗病毒活性表4受试物对A/北京海淀/1942/2014的抗病毒活性表5受试物对A/Texas/23/2012的抗病毒活性表6受试物对A/Texas/12/2007的抗病毒活性表7受试物对奥司他韦敏感型B/R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有多元醇与脂肪六元环羧酸衍生物的抗流感病毒组合物，共特征在于，所述的多元醇是选自2-去氧-D-葡萄糖，D-艾杜糖醇，D-山梨醇，D-甘露醇，D-麦芽糖醇，异麦芽酮糖醇，木糖醇，赤藓糖醇，乳糖醇，阿拉伯糖醇中的一种；所述脂肪六元环羧酸衍生物选自下述化合物中的一种或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种含有多元醇与脂肪六元环羧酸衍生物的抗流感病毒组合物，共特征在于，所述的多元醇是选自2-去氧-D-葡萄糖，D-艾杜糖醇，D-山梨醇，D-甘露醇，D-麦芽糖醇，异麦芽酮糖醇，木糖醇，赤藓糖醇，乳糖醇，阿拉伯糖醇中的一种；所述脂肪六元环羧酸衍生物选自下述化合物中的一种或其药学上可接受的盐：








2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是磷酸盐。


3.根据权利要求1的组合物，其特征在于，多元醇与脂肪六元环羧酸衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。


4.根据权利要求1～3中任意一项的组合物，其特征在于，所述组合物可制成口服固体制剂。


5.根据权利要求4的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵汉昌，陈长议，杨衍秋，何秋云，杜志博，向飞，彭韪，
申请(专利权)人：中山万汉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44