使用新中间体制备恩杂鲁胺的方法技术

本文提供的使用新中间体来制备恩杂鲁胺的方法是一种用于制备新[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的方法及其在制备恩杂鲁胺中的用途，该方法由于具有更高的产率、杂质减少的更高HPLC纯度而具有成本效益。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用新中间体制备恩杂鲁胺的方法
本专利技术涉及一种新[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯，更具体地，本专利技术涉及一种用于制备[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯的方法及该化合物在制备恩杂鲁胺中的用途。
技术介绍
睾丸激素和其他男性性激素(统称为雄激素)可以促进前列腺癌细胞的生长。雄激素通过结合并激活在前列腺癌细胞中表达的雄激素受体而对前列腺癌细胞发挥作用。当癌症从前列腺和周围组织扩散到远处的器官和组织时，其称为转移性前列腺癌。转移性前列腺癌最初对激素敏感，因此对激素疗法有反应。然而，实际上，所有激素敏感性转移性前列腺癌都会发生变化，在激素疗法开始后的18至24个月内会转变为去势抵抗状态。这种状态下的前列腺癌称为去势抵抗性前列腺癌。恩杂鲁胺在化学上称为4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其是一种非甾体雄激素受体拮抗剂，用于治疗患有转移性去势抵抗性前列腺癌患者。它还在某些类型的乳腺癌的治疗中有效。它可以在结构上表示为式(I)。恩杂鲁胺首先在专利US7,709,517中公开，在该专利中公开了包括二芳基硫代乙内酰脲在内的各种二芳基乙内酰脲及其合成方法。专利US7,709,517中公开的用于合成恩杂鲁胺的方法在以下方案1中描述。该专利还公开了恩杂鲁胺以无色晶体存在，并且其随后在一件PCT申请WO2015054804中被指定为形式1。在所述方法中，异硫氰酸酯中间体的制备是需要有害试剂(诸如硫光气)的重要步骤，该步骤会产生大量有毒的光气气体。因此，在更大规模的生产中使用该中间体是困难的并且需要更多劳动和高度小心。此外，所述方法涉及微波照射以用于环化，并且产率还非常低，因此所述方法在商业规模上是不可行的，因为它需要专门的技术。此外，所引用的方法涉及使用丙酮氰醇，已知丙酮氰醇是有毒有害的，不建议用于商业制造。此外，所引用的方法涉及繁琐的色谱纯化，这影响了恩杂鲁胺的产率和纯度。这也使该方法不适用于大规模制造。另一个PCT申请WO2016/015423公开了一种使4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈与异硫氰酸酯化合物源反应，然后脱保护得到[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲的方法。所引用的方法还涉及对4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲进行加热，产生4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。因此，所引用的方法避免了使用硫光气。然而，所述方法的实施例公开了在该方法中形成了下述二聚体杂质，其需要通过对4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈进行纯化来除去。所引用的方法不能除去，因为所述杂质甚至在纯化后也不能被完全除去，并且在制备恩杂鲁胺中进一步积累。一件专利申请CN104610111要求保护通过使4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈与1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和二硫化碳反应得到[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的DABCO盐来制备4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。通过与双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)(即三光气)反应，将该盐进一步分解并转化为4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。该方案如下所示。尽管在所述方法的反应中避免了使用硫光气，但是它涉及使用三光气，这在处理过程中也需要额外的预防措施。因此，所述方法的反应需要用于大规模生产中处理三光气的特殊技术。一件专利US9701641报道了用于制备恩杂鲁胺形式R1的方法，其中，将恩杂鲁胺溶解在选自以下各项的单一溶剂中：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸、四氢呋喃、甲苯、甲基异丙基酮、二甲基亚砜、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮；并分离出结晶的恩杂鲁胺形式R1。PCT申请WO2014041487公开了一种用于制备无定形形式的恩杂鲁胺方法，该方法包括提供恩杂鲁胺在溶剂中的溶液；并分离出无定形形式的恩杂鲁胺。因此，需要提供一种使用新中间体[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯来制备恩杂鲁胺的改进方法，该方法避免了使用昂贵且有害的化学物并减少了最终产物中的杂质，还具有成本效益，并提供更好的产率和更高的纯度。
技术实现思路
专利技术目的本专利技术的一个目的是提供使用新中间体来制备恩杂鲁胺的方法，该方法具有更高的产率和更好的纯度。本专利技术的另一个目的是提供一种用于恩杂鲁胺的方法，该方法可避免使用有害的试剂，诸如三光气、硫光气和丙酮氰醇。本专利技术的另一个目的是提供一种适于工业生产的用于制备恩杂鲁胺的方法。本专利技术的又一个目的是提供一种用于制备结晶形式1的恩杂鲁胺的方法。本专利技术的另一个目的是提供一种用于制备无定形形式的恩杂鲁胺的方法。
技术实现思路
一方面，本文描述了一种用于制备式(I)的恩杂鲁胺的方法，其中，所述用于制备式(I)的恩杂鲁胺的方法包括：在预定温度下，在预定溶剂中，在预定叔胺碱存在下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，生成式(I)的恩杂鲁胺，在式(II)中，R1是(1-4C)烷基；被乙酸乙酯或乙酸苄基酯取代的(1-4C)烷基；苄基；或在邻位或对位被卤素、NO2或CN取代的苄基。在这个实施方式中，式(II)的化合物是[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯或苄基酯，其中R1是(1-4C)烷基；被乙酸乙酯或乙酸苄基酯取代的(1-4C)烷基；苄基；或在邻位或对位被卤素、NO2或CN取代的苄基，并且式(III)的化合物为2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯胺基]-2-甲基-丙酸。反应在60℃至140℃，优选在90℃至130℃，更优选在110℃下进行。此外，该反应在叔胺碱的存在下，在选自甲苯、二甲苯、环己烷、氯苯、二氯苯的溶剂中，优选在甲苯中进行。叔胺碱选自二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、三甲胺、吡啶，优选二异丙基乙胺。此外，预定叔胺碱与溶剂的比例为0.15(wt/v)至0.25(wt/v)。在该实施方式中，式(I)的恩杂鲁胺具有约93％至97％的HPLC纯度，约60％至80％的产率。在另一方面，本文描述了一种用于制备式(II)的化合物的方法；其中，所述制备式(II)化合物的方法包括：1)在预定温度下，在预定脒类碱存在下，或在室温下，在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或DABCO衍生物和预定溶剂的存在下，使式(A)的化合物与二硫化碳反应，生成式(IIA)的化合物；以及2)在室温下，在预定溶剂存在下，使式(IIA)的化合物与预定烷基化剂反应，生成式(II)的化合物。其中，式(II)的化合物是[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯或苄基酯；其中，R1是(1-4C)烷基；被乙酸乙酯或乙酸苄基酯取代的(1-4C)烷基；苄基；或在邻位或对位被卤素、NO2或CN取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备式(I)的恩杂鲁胺的方法，所述方法包括：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171128 IN 201721042702;20180727 IN 2018210283601.一种用于制备式(I)的恩杂鲁胺的方法，所述方法包括：



在预定温度下，在预定溶剂中，在预定叔胺碱存在下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，生成式(I)的恩杂鲁胺，



在所述式(II)中，R1是(1-4C)烷基；被乙酸乙酯或乙酸苄基酯取代的(1-4C)烷基；苄基；或在邻位或对位被卤素、NO2或CN取代的苄基；





2.根据权利要求1所述的方法，其中，在预定温度下使所述式(II)的化合物与所述式(III)的化合物反应为60℃至140℃。


3.根据权利要求1和2所述的方法，其中，所述预定温度优选为90℃至130℃。


4.根据权利要求1、2和3所述的方法，其中，所述预定温度更优选为110℃。


5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预定叔胺碱选自由二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、三甲胺、吡啶组成的组。


6.根据权利要求1和5所述的方法，其中，所述预定叔胺碱优选为二异丙基乙胺。


7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预定溶剂选自甲苯、二甲苯、环己烷、氯苯、二氯苯。


8.根据权利要求1和7所述的方法，其中，所述预定溶剂优选为甲苯。


9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预定叔胺碱与所述溶剂的比例为0.15至0.25(wt/v)。


10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述式(I)的恩杂鲁胺具有约93％至97％的HPLC纯度，约60％至80％的产率。


11.根据权利要求1所述的方法，其中，制备所述式(II)的化合物的方法包括：
1)在室温下，在预定溶剂的存在下，在预定脒类碱或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或DABCO衍生物的存在下，在预定温度下，使式(A)的化合物与二硫化碳反应，生成式(IIA)的化合物；以及



2)在室温下，在预定溶剂存在下，使式(IIA)的化合物与预定烷基化剂反应，生成式(II)的化合物，





12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述预定脒类碱选自由乙脒、苯甲脒、DBU、DBN和咪唑啉组成的组。


13.根据权利要求11和12所述的方法，其中，所述预定脒类碱优选为1,8DBU。


14.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤1)中使用的所述预定溶剂是选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮的酮溶剂。


15.根据权利要求11和14所述的方法，其中，所述酮溶剂优选为丙酮。


16.根据权利要求11所述的方法，其中，所述预定脒类碱或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或DABCO衍生物与所述溶剂的比例为1至2。


17.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤1)中形成的式(IIA)的化合物被分离为脒类碱复合物或(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)DABCO盐作为式(IV)的化合物，





18.根据权利要求11所述的方法，其中，所述预定烷基化剂选自(1-4C)烷基卤化物、苄基卤化物、邻硝基苄基卤化物、对硝基苄基卤化物、邻氰基苄基卤化物、对氰基苄基卤化物、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、碘乙酸乙酯、氯乙酸苄酯、溴乙酸苄酯和碘乙酸苄酯。


19.根据权利要求11所述的方法，其中，步骤2)中使用的所述预定溶剂选自酮溶剂、极性非质子溶剂或醚溶剂。


20.根据权利要求11和19所述的方法，其中，所述预定酮溶剂选自丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮。


21.根据权利要求11和19所述的方法，其中，所述预定极性非质子溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙腈或二甲基亚砜(DMSO)。


22.根据权利要求11和19所述的方法，其中，所述预定醚溶剂选自二叔丁基醚、二丁基醚、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、1,4-二噁烷、甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)和2-甲基THF。


23.根据权利要求11所述的方法，其中，所述预定烷基化剂与所述预定溶剂的比例为0.15至0.3。


24.根据权利要求11所述的方法，其中，所述式(II)的化合物具有约91％至98％的HPLC纯度，约50％至70％的产率。


25.根据权利要求1和11所述的式(II)的化合物，其中，所述式(II)的化合物是[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯或苄基酯，



其中，R1是(1-4C)烷基；被乙酸乙酯或乙酸苄基酯取代的(1-4C)烷基；苄基；或在邻位或对位被卤素、NO2或CN取代的苄基。


26.根据权利要求1所述的方法，其中，用于制备所述式(III)的化合物的方法包括：



i)在预定温度下，在预定酮溶剂和预定极性非质子溶剂的混合物的存在下，使式(B)的化合物与预定氯化剂反应，生成式(C)的化合物；



ii)在室温下，在预定溶剂存在下，使式(C)的化合物与式(1)的化合物反应，生成式(D)的化合物；以及



iii)在预定温度下，在预定溶剂、预定催化剂、预定碱和预定配体的存在下，使式(D)的化合物与式(2)的化合物反应，生成式(III)的化合物





27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述预定氯化剂是亚硫酰氯。


28.根据权利要求26所述的方法，其中，在步骤i)中使用的所述预定酮溶剂和极性非质子溶剂分别是甲苯和二甲基甲酰胺。


29.根据权利要求26所述的方法，其中，在步骤i)中的所述预定温度为60℃至85℃。


30.根据权利要求26和29所述的方法，其中，在步骤i)中的所述预定温度优选为70℃至75℃。


31....

【专利技术属性】
技术研发人员：帕瑞玛尔·哈斯穆克拉尔·德赛，苏巴拉曼尼安·西塔拉曼，维卡斯·海拉曼·尼卡姆，基兰·莫汉·坎布尔，
申请(专利权)人：阿尔第实业有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN