嘌呤类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术提供了一类新型嘌呤类衍生物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物及其在医药上的应用。特别是，本发明专利技术涉及式(I)所示的化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物及其在预防或治疗与TTK活性相关的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
嘌呤类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本专利技术涉及一类新型嘌呤类衍生物、其制备方法、及含有该化合物的药物组合物及其在医药上的应用。
技术介绍
纺锤体装配检查点(SpindleAssemblyCheckpoint,SAC)是细胞周期主要的检查点之一，SAC监控着染色体在赤道板的排列和向纺锤体两极的分离，确保动粒-微管的粘附和有丝分裂的完整，使所有的染色体都置于赤道板并在双极定向后才进入后期，保证在有丝分裂期间染色体精确分配给子代细胞(NatureReviewsMolecularCellBiology,vol.8,no.5,pp.379-393,2007；CellProliferation,vol.44,no.5,pp.391-400,2011.)。当纺锤体微管与染色体错误连接或者纺锤体组装出现错误时，纺锤体检验点被激活，抑制细胞周期进程。在各种癌症类型中均有SAC成员过表达或不表达的报道，在多数情况下，SAC成员的表达状态与高度增殖活性和肿瘤的不良预后相关(NatureReviewsCancer,vol.10,no.2,pp.102-11本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物：/n

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物：



其中：
A环选自6-12元芳基、9-12元芳基并杂环基和5-14元杂芳基；
R1选自H、C1-6烷基、-(CH2)q-C3-8环烷基、-(CH2)q-C6-10芳基、-(CH2)q-5-10元杂芳基和-(CH2)q-4-10元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、-S(O)P-C1-3烷基、C3-8环烷基、4-10元杂环基和5-10元杂芳基；
X选自-NR2-、-O-和-S(O)P-，其中R2选自H和C1-6烷基；
或者当X为NR2时，R1与R2可以相连，与N一起形成4-8元杂环；所述4-8元杂环可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；
R3选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基和4-10元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基和4-10元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
R4选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基和-N(C1-3烷基)2，所述C1-3烷基、C1-6烷基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；优选地，所述C1-6烷基为C1-3烷基；
R5选自H、卤素、-OH、氰基、C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-6烷基、-C(＝O)ORe、-C(＝O)NReRf、-NHC(＝O)NReRf和-NReC(＝O)(C1-3烷基)，所述C1-6烷基和C1-3烷基可任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基或3-10元杂环基；
其中Re和Rf各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环基、苯基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-10元杂环基、苯基和5-10元杂芳基可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
Re和Rf可以与相连的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
当R4和R5在A环相邻位置时，可以相连，与A环的两个原子一起形成5-8元碳环或5-8元杂环，所述碳环或杂环可任选地被一个或多个下列基团取代：氧代、卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C3-6环烷基或4-10元杂环基；
Y选自-NR6-，-CRaRb-、-O-、-S-和-S(O)P-；
其中Ra、Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，或Ra与Rb相连，与其连接的C原子一起形成C3-6亚环烷基；
R6选自H和C1-6烷基；
当Y为-NR6-时，R3与R6可以相连，与N一起形成4-8元杂环；所述4-8元杂环可任选地被一个或多个下列基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2或-O-C1-3烷基；
p选自0、1和2；
q选自0、1、2、3、4、5和6；
n选自0、1、2和3。


2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II的结构：



其中，R1、R2、R3、R4、R5、Y、A和n如上述所定义；
或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，
其中A环选自6-10元芳基、9-12元苯并杂环基和5-10元杂芳基；
优选地，A环选自苯基、9-10元苯并杂环基和5-6元杂芳基；
更优选地，A环为苯基。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其具有式III的结构：



其中，R1、R2、R3、R4、R5、Y和n如上述所定义；
或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其具有式IV-A或IV-B的结构：



其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如上述所定义，
或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中R1选自H、C1-6烷基、-(CH2)q-C3-8环烷基、-(CH2)q-C6-10芳基、-(CH2)q-5-6元杂芳基和-(CH2)q-4-7元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基和4-7元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基和-S(O)P-C1-3烷基；q选自0、1、2和3；p选自0、1和2；
优选地，R1选自C1-3烷基、-(CH2)q-C3-6环烷基、-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-5-6元杂芳基和-(CH2)q-4-6元杂环基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-6元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、-S(O)P-C1-3烷基、C3-8环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环基；q选自0、1和2；p选自0、1和2；
更优选地，R1选自





7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中X选自-NR2-、-O-和-S(O)P-，其中R2选自H和C1-3烷基；优选地，X为-NR2-；更优选地，X为-NH-或-N(CH3)-。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中X为-NR2-，且R1与R2相连，与N一起形成4-8元杂环，所述4-8元杂环可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、C1-3烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-3烷基；优选地，X为-NR2-，且R1与R2相连，与N一起形成下述杂环：





9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中R3选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、9-10元芳基并杂环基和4-10元杂环基，所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、9-10元芳基并杂环基和4-10元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
优选地，R3选自苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基，所述苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷基；
优选地，R3选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-OH、氰基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-O-C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
更优选地，R3选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素和-O-C1-3烷基；
进一步优选地，R3选自





10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、代谢物或前药、药学上可接受的盐、共晶物、多晶型物或溶剂合物，其中R4选自H、F、Cl、Br、-OH、氰基、C1-6烷基、-NH2、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和-O-C1-6烷基，所述C1-6烷基和C1-3烷基可任选地被一个或多个选自以下的基...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴勇勇，朱加望，王超磊，李桂英，蔡家强，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51