本发明专利技术涉及一种合成4‑异丙氨基‑1‑丁醇的方法，将异丙胺、4‑氯1‑丁醇、反应溶剂和缚酸剂按摩尔比为10～1：1：0～20：0～5置于密闭反应器中，控制温度为30～90℃，反应5～48小时，加水后得反应液，反应液经旋蒸，调酸，洗涤，调碱，萃取，干燥，抽滤等一系列反应后处理后，减压蒸馏后得4‑异丙氨基‑1‑丁醇。本发明专利技术原料易得，反应步骤少，反应条件温和，副产物少，操作简便，使用的有机溶剂可以循环使用，对环境影响少，后处理简单，产品纯度和收率较高，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
一种合成4-异丙氨基-1-丁醇的方法
本专利技术涉及4-异丙氨基-1-丁醇医药中间体的制备方法，尤其是一步法合成4-异丙氨基-1-丁醇的方法。
技术介绍
4-异丙氨基-1-丁醇是一类重要的生物医药中间体，是制备肺动脉高压药物selexipag的重要工业原料。4-异丙氨基-1-丁醇的化学名为：4-(propan-2-ylamino)butan-1-olCAS号为：42042-71-7,化学结构式为：4-异丙氨基-1-丁醇可以由丙酮与4-氨基丁醇在乙醇中反应，经氧化铂的催化，加氢气48小时反应制得(参见EP1400518A1)；也可以由四氢呋喃与溴化氢的乙酸溶液反应得到4-溴-1-乙酰氧基丁烷，4-溴-1-乙酰氧基丁烷再与异丙胺进行反应，得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷，4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷再进行水解制得到(参见CN104829465A)；然而，这些文献中公开的方法，反应步骤繁琐，反应条件苛刻，原料成本高，反应能耗大，收率低，且产品纯度及后处理方法都仍需要改进。因此仍需要一种更好的制备4-异丙氨基-1-丁醇的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是改进现有方法操作复杂、反应条件苛刻、产率低、成本高的不足，而提出一种条件温和、操作简便、高效、成本低的一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法。本专利技术的技术方案为：一种合成4-异丙氨基-1-丁醇的方法，具体步骤如下，反应式：A.反应：将异丙胺、4-氯-1-丁醇、反应溶剂和缚酸剂按摩尔比为10～1：1：0～20：0～5，置于密闭反应器中，控制温度为30～90℃，反应5～48小时，加水后得反应液；B.产物提纯：将步骤A所得的反应液加水，加盐酸调酸后，加有机溶剂洗涤，调碱后，用有机溶剂萃取，干燥后抽滤，减压蒸馏，即得。优选的，其中步骤A中所述的缚酸剂选自异丙胺，三乙胺，碳酸钾，碳酸钠中的任意一种。优选的，其中步骤A中所述反应溶剂选自异丙胺、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的一种或几种。优选的，步骤A中所述的异丙胺与4-氯-1-丁醇的摩尔比为8～2：1。进一步优选的，步骤A中所述的异丙胺与4-氯-1-丁醇的摩尔比为4～3：1。优选的，步骤A中所述的温度为40～80℃。进一步优选的，步骤A中所述的温度为60～70℃。优选的，步骤A中所述的反应时间为10～30小时。进一步优选的，步骤A中所述的反应时间为为17～24小时。优选的，步骤B中的萃取剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的一种或几种。为了提高4-异丙氨基-1-丁醇的纯度，在减压蒸馏操作得4-异丙氨基-1-丁醇后，再重复进行加水，加盐酸调酸后，加有机溶剂洗涤，调碱后，用有机溶剂萃取，干燥后抽滤，减压蒸馏操作，可得4-异丙氨基-1-丁醇合格品。本专利技术技术方案的有益效果如下：原料易得，反应步骤少，反应条件温和，副产物少，操作简便，使用的有机溶剂可以循环使用，对环境影响少，后处理简单，产品纯度和收率较高，适合工业化生产。具体实施方案下述实施方式能更好的说明本专利技术的内容。但本专利技术的保护范围不限于下述实例。实施例14-异丙氨基-1-丁醇的合成：在100ml密闭反应器中加入4-氯-1-丁醇13.78g(0.12mol)，异丙胺30g(0.51mol)，油浴加热到65℃，65℃反应19小时，反应液旋蒸除去有机溶剂，加盐酸调节酸性至pH2，用二氯甲烷溶液洗涤，水相加氢氧化钠调节碱性至pH11，加入二氯甲烷进行萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，抽滤，滤液旋蒸除去有机溶剂，得黄色透明油状产物4-异丙氨基-1-丁醇，重10.1g，收率73.2％。实施例24-异丙氨基-1-丁醇的合成：在100ml三角烧瓶中加入4-氯-1-丁醇27.55g(0.25mol)，异丙胺60g(1.01mol)，油浴加热到70℃，70℃反应17小时，加水后旋蒸除去有机溶剂，加盐酸调节pH2，用二氯甲烷洗涤，水相加氢氧化钠调节pH11，水相加入二氯甲烷进行萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，抽滤，滤液旋蒸除去有机溶剂，得黄色透明油状产物4-异丙氨基-1-丁醇，重21.9g，收率79.5％。实施例34-异丙氨基-1-丁醇的合成：在2000ml三角烧瓶中加入4-氯-1-丁醇275.5g(0.25mol)，异丙胺600g(10.15mol)，加热到60℃，70℃反应17小时，加水后旋蒸除去有机溶剂，加盐酸调节pH2，用二氯甲烷洗涤，水相加氢氧化钠调节pH11，水相加入二氯甲烷进行萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，抽滤，滤液旋蒸除去有机溶剂，得黄色透明油状产物4-异丙氨基-1-丁醇，重213.5g，收率77.5％。实施例44-异丙氨基-1-丁醇的合成：在50L三角烧瓶中加入4-氯-1-丁醇4.8kg(44.2mol)，异丙胺10.4kg(175.9mol)，加热到60℃，70℃反应17小时，加水后旋蒸除去有机溶剂，加盐酸调节pH2，用二氯甲烷洗涤，水相加氢氧化钠调节pH11，水相加入二氯甲烷进行萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠进行干燥，抽滤，滤液旋蒸除去有机溶剂，得黄色透明油状产物4-异丙氨基-1-丁醇，重3.8kg，收率79.1％。显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本专利技术所作的举例，而并非是对本专利技术实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本专利技术的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本专利技术权利要求的保护范围之内。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种合成4-异丙氨基-1-丁醇的方法，其特征在于，包括下列步骤：/nA.反应：将异丙胺、4-氯-1-丁醇、反应溶剂和缚酸剂按摩尔比为10～1：1：0～20：0～5，置于密闭反应器中，控制温度为30～90℃，反应5～48小时，加水后得反应液；/nB.产物提纯：将步骤A所得的反应液加水，加盐酸调酸后，加有机溶剂洗涤，调碱后，用有机溶剂萃取，干燥后抽滤，减压蒸馏，即得。/n
【技术特征摘要】
1.一种合成4-异丙氨基-1-丁醇的方法，其特征在于，包括下列步骤：
A.反应：将异丙胺、4-氯-1-丁醇、反应溶剂和缚酸剂按摩尔比为10～1：1：0～20：0～5，置于密闭反应器中，控制温度为30～90℃，反应5～48小时，加水后得反应液；
B.产物提纯：将步骤A所得的反应液加水，加盐酸调酸后，加有机溶剂洗涤，调碱后，用有机溶剂萃取，干燥后抽滤，减压蒸馏，即得。
2.根据权利要求1所述一种合成4-异丙氨基-1-丁醇的方法，其特征在于，步骤A中所述的缚酸剂选自异丙胺，三乙胺，碳酸钾，碳酸钠中的任意一种。
3.根据权利要求1、2所述一种合成4-异丙氨基-1-丁醇的方法，其特征在于，步骤A中所述反应溶剂选自异丙胺、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的一种或几种。
4.根据权利要求4所述一种合成4-异丙氨基-1-丁醇的方法，其特征在于，步骤A中所述的异丙胺与4-氯-1-丁醇的摩尔比为8～2：1。
...
【专利技术属性】
技术研发人员：何凌云，赵四方，余洋，汪洋，
申请(专利权)人：南京艾德凯腾生物医药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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